竟有人覺得魚腥味像焦糖像玫瑰？11326冰島人群的探究揭示：原來是這個基因發生了突變

作者：楊欣壯

單位：北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺

你喜歡魚腥味嗎？

對於多數人來說，「魚腥味」不太令人愉悅。

然而，也有少數人不太敏感，覺得魚有腥味嗎？

說起來你可能不大相信，有人感覺似乎與土豆味和焦糖味差不多，還有人覺得聞起來像玫瑰……

為什麼人們會有如此的差別？

嗅覺到底受到了什麼影響？

我們又怎樣感知氣味呢？

眾所周知，嗅覺對於人類的生活至關重要，它為我們提供了對於社會和自然環境的深刻認知，影響著我們是否喜歡含有這些氣味的食物。其實，人體氣味的感知主要是通過由OR基因編碼的嗅覺受體（OR）來實現的。

在部分人群中，855個人類OR基因中約有一半被歸類為非功能性基因（假基因），因此僅有約400個功能性OR基因。在靈長類中OR基因的失活尤其嚴重，這主要是由於OR基因在人類進化過程中需求性丟失導致的結果。

與其他蛋白質編碼基因相比，完整OR基因的序列多樣性異常高，導致高度的個體差異，從而引起感知和行為上的相應差異。但是，這個過程是否總是導致嗅覺能力降低？在這種不尋常的基因類別中，遺傳序列多樣性是如何轉化為感知和行為的呢？

在近日發表在Current Biology上的一篇文章「Sequence Variants in TAAR5 and Other Loci Affect Human Odor Perception and Naming」中，研究者對冰島9122名個體的基因組進行了全基因組關聯分析（GWAS），並在2,204個人的單獨樣本中進行驗證。

研究參與者對聞到的不同氣味進行命名描述，並對其強度和愉快程度評分。檢測氣味包括甘草、肉桂、魚、檸檬、薄荷和香蕉的主要成分。

結果顯示，TAAR5基因變異可影響人們對魚腥味強度和不適度的感知，部分個體攜帶的特定TAAR5基因突變可使其感知的魚腥味減弱，這些個體更有可能在測試魚腥味時或者表示未聞到任何氣味，或者描述為其它氣味，例如土豆、焦糖和玫瑰。

此外，該研究還發現了其他基因突變，這些突變可增強個體辨別甘草和肉桂氣味的能力。

Sequence Variants in TAAR5 and Other Loci Affect Human Odor Perception and Naming

TAAR5並不是典型的嗅覺基因受體，TAAR5可編碼微量胺相關受體TAAR家族的G蛋白偶聯受體（GPCR）。該受體在脊椎動物的嗅覺上皮細胞中起化學感覺受體的作用，可檢測揮發性的胺。

目前沒有關於TAAR5序列變異影響人類嗅覺感知的報導。研究團隊認為，這是第一個顯示該基因在人類中具有重要作用的發現。

圖1 A）魚腥味，2）肉桂味，3）甘草味道強度以及 4）甘草命名差異的GWAS分析結果。P值顯著的位點用紅色標

表1 GWAS分析P值顯著結果

在全基因組關聯分析中我們發現3個區間與嗅覺的感知和行為相關(圖1，表1)。

首先，TAAR5基因上一個錯義突變位點p.Ser95Pro 與魚腥味的感知相關（pdiscovery= 1.3 x 10-11, b = -0.34 SD, 95% CI = -0.44, -0.24 ）。

其次，OR6C70和 OR6C68 基因中的三個相關的錯義變異與甘草味道的感知強度和認知相關，以及12號染色體上的OR簇中存在大量基因變異。

通過Bonferroni矯正的p值確定OR6C70基因中的錯義突變p.Lys233Asn可能是驅動變異（association with intensity: pdiscovery= 2.2 x 10-13, b = 0.13 SD, 95% CI = 0.10, 0.16; association with naming: pdiscovery= 7.9 x 10-9, OR = 0.76, 95% CI = 0.70, 0.84）。

另外，11號染色體上OR基因簇附近的位於基因間區的rs317787-T突變點，被認為可能與肉桂氣味認知有關（pdiscovery= 1.0 x 10-13, OR = 0.75, 95% CI = 0.69, 0.81）。

圖2 A）魚腥味感知程度與TAAR5 p.Ser95Pro基因型之間的關係。B）甘草味感知程度與OR6C70 p.Lys233Asn基因

通過基因型和表型之間的分析可以看到TAAR5中p.Ser95Pro等位基因計數對魚腥味氣味強度感知具有一定影響（圖2A）。

該變體的頻率在冰島人中佔2.2％，在瑞典人中佔1.7％，在南歐人中佔0.8％，非洲人佔0.2％（基因組聚合資料庫，GnomAD），展現出了基因頻率的南北梯度。

OR6C70基因上的常見（MAF=23%）錯義突變 (rs60683621-G)與甘草強度味道的感知相關（圖2B）。攜帶這種變體的個體對甘草氣味的感知更強烈，更令人愉快，並能更準確地命名。

該研究結果表明，TAAR5基因型變異會影響人類對魚腥味的感知能力，並突顯了嗅覺基因中的序列多樣性會導致部分嗅覺能力增強或減弱。

研究團隊表示，如果再加上等位基因頻率方面的地理差異證據，這就增加了一種可能性，即人類嗅覺受體基因中影響嗅覺的部分序列差異仍受到自然選擇的壓力。研究團隊將繼續收集有關人氣味感知的數據，並計劃使用同樣的測試來分析更多的嗅覺缺陷。

文章亮點

1. 首次在11326名冰島人群中探究與嗅覺感知相關的基因變異；

2. TAAR5基因上的突變可以影響對人們魚腥味的感知；

3. OR6C70基因以及其他一些基因位置上的變異與甘草和肉桂氣味的感知有關；

4. 嗅覺基因的序列多樣性可以導致嗅覺能力的增強。

本研究的局限性

本研究充分利用冰島這一具有獨立進化環境特殊人群，進行上萬人基因組大數據遺傳分析。首次發現TAAR5基因在嗅覺感知上的重要作用，並發現等位基因頻率與地理差異之間的關係。

研究使用了發現人群以及驗證人群來證實目標突變位點與功能之間的相關性，但基因型與表型之間的實際關聯趨勢並不明顯（圖2）。如果能有更多的功能實驗驗證將對本課題中發現的目標基因有更多的證據支持。

知識點

全基因組關聯研究

Genome-Wide Association Studies

本研究是經典的GWAS分析方法，全基因組關聯研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）是指在全基因組層面上，開展多中心、大樣本、反覆驗證的基因與疾病的關聯研究，是通過對大規模的群體DNA樣本進行全基因組高密度遺傳標記（如SNP或CNV等）分型，從而尋找與複雜疾病相關的遺傳因素的研究方法，全面揭示疾病發生、發展與治療相關的遺傳基因。

本期嘉賓

楊欣壯

生物信息學，北京大學碩士、博士。北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺。北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺基於循證醫學、醫學統計學、生物信息學（基因組、轉錄組、表觀遺傳組、微生物）等前沿技術，在院內開開展方法學諮詢與大數據分析技術支持。從疾病的病因、診斷、治療、預後等多角度開展臨床研究，為疾病的預防、早期幹預、新藥和新治療方法的臨床應用提供科學的證據支持，促進轉化醫學發展與科研成果轉化。

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欄目策劃

吳志宏

北京協和醫院骨科教授、博導、中心實驗室副主任、實驗動物管理委員會主任

骨骼畸形的遺傳學研究北京市重點實驗室副主任、北京市生物醫學工程高精尖中心學術委員會委員、醫工整合聯盟副理事長、中華醫學會骨科分會基礎學組委員。