2020年01月04日/
生物谷BIOON/--Orphazyme是丹麥的一家生物製藥公司，專注於開發創新藥物用於罕見的蛋白質錯誤摺疊疾病的治療，其平臺是基於熱休克蛋白（HSPs）的早期科學發現。近日，該公司公布了arimoclomol治療尼曼-匹克病C型（NPC）開放標籤II/III期臨床研究的12個月中期數據。長期數據顯示，在過去兩年中，arimoclomol治療對疾病進展持續產生積極影響。此外，來自事後基因亞組分析中分離出的數據，為arimoclomol的療效提供了更多的證據。
總的來說，這些新數據加強了arimoclomol在美國和歐洲的監管申請。Orphazyme公司已計劃在2020年上半年向美國食品藥品管理局（
FDA）提交一份arimoclomol治療NPC的新藥申請（NDA），該藥預計2021年上半年獲得批准。此外，該公司還計劃在2020年下半年向歐洲藥品管理局（EMA）提交一份營銷授權申請（MAA）。
Orphazyme首席醫療官Thomas Blaettler表示：「我們對開放標籤擴展研究的12個月結果感到非常鼓舞。在治療兩年過程中，arimoclomol對疾病的進展有持續的作用。此外，在安慰劑對照試驗中，最初隨機接受安慰劑治療的患者在轉向arimoclomol治療後，病情進展減少了90%。NPC是一種毀滅性的疾病，arimoclomol是一種很有希望的化合物，有潛力改變患者的生活。我們期待著儘快提交上市申請，並將這種創新療法推向市場，以解決NPC這種毀滅性疾病中尚未得到滿足的重大需求。」
arimoclomol是Orphazyme公司的先導化合物，該藥是一種小分子熱休克應激反應誘導劑，可放大熱休克蛋白（HSP）的產生。熱休克反應是一種負責處理細胞應激的保護系統，並參與維護蛋白質的適當摺疊。HSP可以挽救缺陷性的錯誤摺疊蛋白、清除蛋白聚集體、改善溶酶體（lysosomes）功能。
arimoclomol口服後能快速分散到全身，並可穿過血腦屏障，進入大腦。該藥通過刺激細胞自身的熱休克反應在應激細胞中發揮作用，幫助錯誤摺疊的蛋白質恢復正常功能，或者在無法恢復正常功能時利用細胞的回收系統——溶酶體，將這些蛋白回收，使其不再形成有毒性的聚積物，這將有助於減少錯誤摺疊蛋白質的累積，而這些蛋白質可能是導致多種疾病和症狀的原因。
目前，arimoclomol正被開發作為一種潛在療法，用於4種罕見病的治療，包括：2種溶酶體貯積症（尼曼-匹克病C型[NPC]和戈謝病[GD]）和2種神經肌肉疾病（散發性包涵體肌炎[sIBM]，肌萎縮性側索硬化症[ALS]）。該藥已在7項I期和II期
臨床試驗中進行了研究。
尼曼-匹克病C型（NPC）是一種
遺傳性、漸進性、使人衰弱的、常常致命的神經內臟疾病。該病屬於一個被稱為溶酶體貯積病的家族，是由導致NPC蛋白缺陷的突變引起。因此，通常由溶酶體清除的脂質在組織和器官（包括大腦）中積聚，並驅動疾病病理學。在美國和歐洲，NPC患病人數估計為1000-2000。目前，在美國還沒有批准的NPC治療藥物，在歐洲只有一種藥物獲得批准。arimoclomol在美國和歐盟已被授予治療NPC的孤兒藥資格，在美國還被授予了罕見兒科病藥物資格、快速通道資格（美國）、突破性藥物資格。
arimoclomol已被證明對NPC的疾病進展有臨床意義的作用，這進一步得到了生物標記物效應的支持，該效應表明對疾病的生物學基礎有影響，並且具有良好的安全性和耐受性。
NPC患者Adam（圖片來源：nnpdf.org）
英國藥品和
保健品管理局(MHRA)對代表Orphazyme進行試驗的臨床研究機構進行了例行檢查。按照與MHRA達成一致的程序，對試驗數據進行了重新分析，先前報告的總體療效和安全性得到了確認。在常規臨床護理的基礎上加用arimoclomol治療，在主要終點（採用5閾臨床嚴重程度量表[5-閾NPCCSS]測定）方面治療差異為-1.34（與之前報導的相同），p值為0.0537。
在NPC中，純合功能性無義突變預示著疾病的早期發病和快速進展。
FDA建議分析純合突變對研究結果的影響。在該試驗的安慰劑對照階段，所有功能性無義突變純合的患者（n=3）均在4歲以下，並隨機分配進入arimoclomol治療組（佔該亞組4例arimoclomol治療患者中的3例）。如果考慮到這種治療分配的不平衡，與安慰劑相比，arimoclomol對疾病進展的影響具有統計學意義（p=0.024）。
持續有效並持續減少疾病進展：II/III期隨機安慰劑對照試驗（CT-ORZY-NPC-002）的12個月開放標籤擴展結果證實了arimoclomol在治療2年內的持續臨床益處，並進一步證明其療效和安全性。完成該試驗12個月雙盲期部分的41例患者，繼續進入開放標籤擴展期，所有患者均接受arimoclomol治療。由安慰劑轉向arimoclomol治療的患者，經歷了安慰劑對照期分配至arimoclomol治療的患者中相似程度的疾病進展減少（採用5域NPCCSS測定，開放標籤擴展期為0.23進展 vs 安慰劑對照期為2.0進展）。
與安慰劑對照部分相比，接受arimoclomol治療2年的患者在開放標籤擴展期表現出更大的進展。這主要是由於4歲以下的患者持續的侵襲性疾病進程。在預先定義的≥4歲患者亞組和接受miglustat（美格魯特）作為常規臨床護理一部分的患者中，與延遲開始治療相比，早期開始使用arimoclomol治療的益處更大，這表明arimoclomol治療改變了疾病的病程。在治療24個月期間，arimoclomol安全且耐受性良好。（生物谷Bioon.com）
原文出處：Orphazyme reports positive arimoclomol data from open-label phase 2/3 extension in Niemann-Pick disease Type C