綜述:重症肌無力治療大盤點,你想知道的都在這裡

重症肌無力（MG）是一種神經性自身免疫性疾病，由針對神經肌肉接頭突觸後抗原的抗體所介導。本綜述是MG治療策略的更新，簡要介紹了經典的治療選擇，並全面介紹了當前的策略、最近可用的藥物和手術以及正在進行的臨床試驗。

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溫馨提示：本文篇幅有點長，但幹活滿滿，文中也將要點內容進行加粗，大家一起來學習一下~

概述

重症肌無力（MG）是一種神經性自身免疫性疾病，由針對神經肌肉接頭突觸後抗原的抗體所介導。其主要臨床特徵是疲勞性肌無力，運動可加重。免疫學存在異質性，大約80％的患者乙醯膽鹼受體（AChR）抗體陽性，5％為肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體陽性，其餘15％的患者為兩者血清陰性。對於血清陰性患者，已報導了一些新抗體，如LRP4和cortactin。

AChR抗體主要是IgG1和IgG3，它們與骨骼肌纖維中的突觸後AChR結合併通過三種機制致病：（1）阻斷AChR；（2）交聯、內化和破壞AChR；（3）補體激活和破壞突觸後肌膜。然而，抗MuSK抗體是IgG4抗體，與突觸後MuSK結合時會抑制凝集素誘導的AChR聚集。臨床上，肌無力分布也有所不同，表現為單純的眼肌型或全身型，嚴重程度可為輕度或危及生命。有些患者存在胸腺異常，例如胸腺瘤或增生，而有些正常或胸腺萎縮。最近研究根據發病年齡提出表型的差異。

在過去的幾十年中，由於對疾病和患者分類有了更好的了解，MG患者的預後得到了明顯改善，使得新的治療選擇和治療方法得以發展。本綜述是MG治療策略的更新，簡要介紹了經典的治療選擇，並全面介紹了當前的策略、最近可用的藥物和手術以及正在進行的臨床試驗。

目前的治療

1. 藥物治療

圖1

（1）乙醯膽鹼酯酶抑制劑

乙醯膽鹼酯酶抑制劑主要是對症治療，其作用是增加神經肌肉接頭處的乙醯膽鹼，從而使其能夠與AChRs結合。吡啶斯的明是最常用的藥物，其劑量取決於患者的症狀、日常活動、對藥物的反應以及是否存在副作用（主要是腹痛和/或腹瀉）。單獨使用吡啶斯的明治療通常不能完全控制臨床症狀。但對某些患者，單藥應用可能就足夠。吡啶斯的明對抗MuSK抗體陽性患者的療效通常為部分性。

（2）免疫抑制劑

強的松

類固醇是MG的一線免疫抑制治療，與免疫亞型無關。強的松1 mg/kg/天口服是一般性MG的推薦初始劑量。有些患者開始使用潑尼松時會出現臨床惡化的情況，因此建議起病較晚的患者和延髓症狀起病的患者住院治療，以短期大劑量潑尼松開始，以確保可以及時處理併發症。低劑量潑尼松可能僅應用於眼肌型患者。一旦症狀改善（通常在4-6周後），劑量逐漸減至隔日一次，以提高耐受性並減少副作用。最後，劑量應減至控制症狀的最低劑量，並且通常要長期保持（10-20 mg/天）。當類固醇不能完全改善疾病，或需要大劑量類固醇時，則需第二種免疫抑制劑。由於這些免疫抑制劑的延遲作用，潑尼松可能需與免疫抑制劑（主要是硫唑嘌呤或黴酚酸酯）同時開始使用。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一種嘌呤類抗代謝物，可有效預防復發並作為類固醇保留劑使用，通常8-12個月起效。劑量通常為每日最高3 mg/kg體重。用藥前應先檢測硫嘌呤甲基轉移酶（TPMT）的活性，並根據結果調整劑量。該藥耐受性好，很少出現副作用。在罕見的缺乏TPMT的情況下，由於存在骨髓毒性的風險，不應使用該藥。硫唑嘌呤不被認為具有致畸性，因此如果需要，可以在懷孕期間使用。

黴酚酸酯

環孢菌素

環孢菌素抑制鈣調磷酸酶活性，並選擇性地阻斷細胞因子，特別是IL-2的轉錄。最高劑量為150 mg，每天兩次。血清水平應為100–150 ng/ml，並應定期監測。環孢黴素的作用在1-2個月後出現，比硫唑嘌呤和黴酚酸酯更快，因此它經常用於嚴重無力患者。應用該藥時可減少類固醇的劑量，特別是當硫唑嘌呤和黴酚酸酯無效或不能耐受時。副作用主要是毒性大，應定期監測腎功能和血細胞計數；還可能出現高脂血症或肝功能異常，因此也應檢測並治療；其他副作用還有毛髮增多和牙齦增生。

他克莫司

他克莫司（FK-506）的作用與環孢菌素相同，並最終阻斷IL-2轉錄。幾項非對照研究表明他克莫司有助於難治性MG的治療，兩項對照研究未能證明其作為類固醇保留劑使患者獲益。他克莫司通常以0.1 mg/kg/天的劑量分兩次服用，應定期監測血清水平，並據此調整劑量。最常見的副作用是震顫；其他常見的副作用有高血糖、高血壓、失眠、噁心或腹瀉、頭痛和腎功能不全；罕見但嚴重的副作用有可逆性後部腦病症候群（PRES）。

利妥昔單抗

利妥昔單抗是針對CD20的單克隆抗體，可導致循環B細胞耗竭。該藥尚未被批准用於MG的治療，但臨床上也應用於MG。有研究證明利妥昔單抗是治療難治性MG的一種安全有效的藥物。在抗MuSK 抗體陽性MG患者中，其療效尤為顯著，明顯改善臨床症狀，並明顯降低抗MuSK抗體滴度。利妥昔單抗對抗AChR抗體陽性MG也有幫助，但反應率較低。對於血清抗體陰性的MG患者，目前研究尚有限。

通常僅在臨床復發時才需重複輸注。對利妥昔單抗反應良好的抗AChR抗體陽性 MG患者通常需要重複輸注。抗AChR抗體和CD20+ B細胞的檢測對否需要重新輸注無預測作用，但CD27+記憶B細胞水平可能是有預後作用的生物標誌物。

目前研究報導了幾種輸注方案，但最有效的方法是每周一次以375 mg/m2體表面積的劑量給藥，持續4周，然後在1和2個月後再給藥兩次。利妥昔單抗耐受性好，副作用很少見，頭痛、噁心和流感樣症狀是最常見的副作用，有時會在輸注過程中出現。其他可能會出現的嚴重副作用有進行性多灶性白質腦病。肝炎和結核病血清學檢查應在用藥前進行檢查。

抗MuSK抗體陽性MG患者主要有嚴重的延髓和呼吸系統疾病，通常對乙醯膽鹼抑制劑、標準免疫抑制劑和免疫球蛋白的反應較差。但如上所述，它們對利妥昔單抗反應較好。因此，如果抗MuSK抗體陽性MG患者對潑尼松療效不佳則可考慮應用利妥昔單抗。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是葉酸代謝的拮抗劑。近期一項針對抗AChR抗體陽性全身性MG患者每周口服甲氨蝶呤的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，它非類固醇保留劑。儘管它可能在對其他類固醇保留劑無反應的患者中考慮使用，但在MG中很少使用。

環磷醯胺

環磷醯胺是一種DNA烷基化劑，在肝臟生物轉化為活性細胞毒性代謝物後，主要通過核酸的共價交聯起作用，導致DNA複製不成對和DNA結構受損。該藥最初作為抗腫瘤藥，但已顯示在多種自身免疫性疾病中非常有效。當其他治療方法無效時，可用於難治性MG，可靜脈或口服給藥，但標準劑量尚無共識。可首先給予750 mg/m2體表面積的劑量靜脈注射，隨後口服治療（每周六次50 mg；一旦患者臨床穩定，應逐步減少劑量），最大累積劑量不得超過50 g。儘管該藥起效快、廣泛獲得且廉價，但由於其潛在的嚴重副作用，如不育、骨髓抑制、膀胱炎和膀胱癌，通常被用作最後一線藥物。

（3）免疫調節劑

當患者出現嚴重無力時，免疫調節劑通常作為緊急治療措施。靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）和血漿置換均被證明有效。兩者對迅速改善嚴重症狀非常有用，直到免疫抑制劑起效為止。兩者之間的選擇主要取決於每個中心的可用性。在極少數情況下，當患者對免疫抑制劑無反應時，它們可用作維持治療。

（4）靜脈注射免疫球蛋白

IVIG通常以2 g/kg體重的劑量連續給藥三到五天，明顯療效需要大約7-15天。隨機對照試驗表明，它們與血漿置換一樣有效，但它們可廣泛獲得，易於管理且通常耐受性良好。最常見的副作用是頭痛、發燒、噁心或皮疹。無菌性腦膜炎或血栓形成很少見，但更為嚴重。儘管MG患者通常使用免疫抑制劑來穩定病情，但一些患者仍需要定期給予IVIG。對於這部分患者，皮下免疫球蛋白可能是一種有價值的選擇。

（5）血漿置換

通常每隔一天進行五到七次血漿置換。有時，需要更多的置換才能達到疾病的穩定。血漿置換的療效是因抗體和其他體液因子如補體產物的清除。其臨床療效迅速，但持續時間報導不一。血漿置換需要中央靜脈通路（鎖骨下或股骨）和複雜的醫院環境。最常見的副作用是與中心靜脈通路有關的併發症，例如失血、血腫或感染、手術過程中的血液動力學不穩定或低血鈣水平。

（6）胸腺切除術

MG患者的胸腺切除術已成為一種治療選擇，是基於手術切除胸腺後MG和胸腺瘤患者的臨床改善。幾十年來，與胸腺瘤無關的MG患者根據經驗進行了胸腺切除術。由於其他緊急治療選擇（免疫抑制和免疫調節），胸腺切除術有所減少。此外，由於手術併發症，患者有時不願手術。

儘管胸腺切除術使胸腺瘤患者明天獲益，但在過去幾十年中，與胸腺瘤無關的MG胸腺切除術的療效結論不一。最近，一項多中心隨機臨床試驗對無胸腺瘤AChR抗體陽性的MG患者進行了研究，3年隨訪結果顯示與非經胸腺切除術相比，經胸腺切除的患者臨床改善更明顯、潑尼松需求減少、復發率降低。因此，目前建議將胸腺切除術用於：（1）與胸腺瘤相關的MG患者，以及（2）65歲以下與胸腺瘤無關的抗AChR抗體陽性MG患者。

不建議將抗胸腺切除術用於抗MuSK或抗LPR4 MG患者，其對血清陰性患者的有效性尚存爭議。一項回顧性研究顯示胸腺切除術在全身AChR陽性MG患者和血清陰性患者中的臨床效果沒有明顯差異。因此，歐洲神經學會聯合會（EFNS）專家委員會建議對全身性血清陰性MG的患者進行手術。

胸腺切除術有兩種手術方法：正中胸骨切開術和電視胸腔鏡手術（VATS）。

正中胸骨切開術

胸外科醫師使用沿胸骨的垂直內切口，將其分開以進入縱隔並切除胸腺瘤或胸腺。該手術的主要併發症是失血、胸膜引流和胸骨傷口感染。更常見的併發症是手術後疼痛和肥厚性瘢痕。患者通常需要更長的住院時間，需要更多的藥物來控制疼痛，需要更多的操作來解決手術併發症。

電視輔助胸腔鏡手術（VATS）

胸外科醫師使用內窺鏡雙側通道完全切除胸腺瘤或胸腺而不破壞組織。大胸腺或胸腺可能無法使用這種方法。如果出現併發症，例如失血，一些患者可能在手術過程中需要胸骨切開。

最近的研究顯示，VATS可使胸腺瘤患者具有相同的腫瘤學結局，但降低了術中失血和術後胸膜引流等併發症的發生頻率，縮短了術後住院時間。對於非胸腺瘤患者，使用正中胸骨切開術顯示出胸腺切除術的療效。但VATS在世界範圍內廣受歡迎，最近的研究表明，對於非胸腺型MG患者，其結局與通過胸骨切開術實現的結局相當，而且恢復更快。因此，在經驗豐富的中心，這種微創手術比胸骨切開術更可取。

新興療法

1. 皮下免疫球蛋白

皮下免疫球蛋白（SCIG）的療效與IVIG相似。一項針對輕至中度MG急性加重的研究表明，MG患者對每周給以與IVIG相當劑量的SCIG耐受良好，安全且有效。這種治療可能對靜脈通路不佳的患者特別是定期靜脈注射IVIG以控制MG症狀的患者有所幫助，因為SCIG可使血清水平更穩定。但尚需研究來證明SCIG是否與長期IVIG給藥同樣有效維持臨床緩解。

2. 依庫麗單抗

依庫麗單抗是針對補體C5的單克隆抗體，可防止抗AChR抗體導致的膜攻擊複合物（MAC）產生。針對難治性MG、隨訪26周的研究中，依庫麗單抗在第1天以及第1、2和3周的劑量為900 mg；第4周1200mg；此後每兩周給予1200 mg的維持劑量。有必要對腦膜炎奈瑟菌進行疫苗接種。研究結果顯示，從基線到隨訪結束之間，治療組與安慰劑組之間的統計學差異僅見於次要結局（MG加重，搶救治療需要），而主要終點（MG日常活動評分）無差異。該治療的療效在4-8周內出現。試驗中最常見的副作用是頭痛和上呼吸道感染。儘管依庫麗單抗已被批准用於難治性MG患者，但其極其昂貴的價格（每年至少45萬歐元）可能是其使用的主要限制。

正在進行的臨床試驗

近年來有些新的分子應用於MG的治療。本綜述總結了那些已結束的II期臨床試驗並取得陽性結果但至今尚未在臨床上使用的藥物。

1. 新生的Fc受體（FcRn）拮抗劑

FcRn拮抗劑是與FcRn結合的分子，在IgG穩態和分解代謝中起作用，並阻斷IgG循環，縮短IgG抗體的半衰期並導致引起疾病的IgG自身抗體減少。Efgartigimod（ARGX-113）是IgG1衍生的Fc片段，與FcRn結合。在一項II期臨床試驗（隨訪11周）中，與安慰劑相比，Efgartigimod可改善MG。此外，Efgartigimod明顯降低了所有IgG亞類，包括特異性的抗AChR自身抗體。現在，III期臨床試驗正在進行中。

目前正在試驗的分子還有UCB7665-rozanolixizumab（II期完成，III期正在進行）和M281（II期正在進行）。

2. 其他補體抑制劑

Zilucoplan是補體成分5皮下自給藥大環肽抑制劑。最近的一項II期臨床試驗（檢測了低劑量或高劑量的zilucoplan）顯示，治療12周具有明顯的療效。

Ravulizumab（ALXN1210）是一種長效補體C5抑制劑，每年僅需給藥六次。目前正在進行針對全身MG患者的III期試驗。

體育鍛鍊

一旦免疫療法使疾病穩定，應鼓勵所有MG患者進行體育鍛鍊。最近的研究證明，這不僅對預防心血管疾病很重要，而且對改善肌肉力量和功能也很重要。控制MG症狀後進行體育鍛鍊似乎是安全的，並且可能有助於患者的心理健康。

避免使用的藥物

幾種藥物與MG的惡化有關，應儘可能避免使用，或在絕對需要時謹慎使用。儘管從傳統上講，避免使用的藥物清單非常長，但如今人們認為肉毒桿菌毒素、筒箭毒鹼藥和D-青黴胺是應避免的藥物。其他被禁止使用的藥物（許多抗生素、奎寧、α-幹擾素、β受體阻滯劑、他汀類藥物、碘造影劑）需要重新審查，因為沒有明確的證據表明它們會使MG惡化。

最近，已證明一些用於治療癌症的生物製劑稱為檢查點抑制劑，可觸發MG。檢查點抑制劑是靶向CTLA4（ipilimumab）、PD-1（pembrolizumab和nivolimumab）和PD-L1（atezollizumab、avelumab和durvalumab）的單克隆抗體。

儘管它們治療癌症的益處令人印象深刻，但它們的作用可能誘發自身免疫性疾病，主要是神經肌肉系統。具體而言，它們可能觸發MG，但所涉及的生理病理根本不清楚。一些研究表明，檢查點抑制劑可能誘發MG或使MG患者惡化。相信用這些藥物治療的患者中不到1％會出現MG。高水平的肌酸激酶很常見，因為它們也會引發壞死性肌炎。診斷和治療這些患者非常重要，因為他們可能患有重症肌無力，並且通常對類固醇，IVIG和血漿置換反應良好。

醫脈通編譯自：Myasthenia Gravis Treatment Updates.Curr Treat Options Neurol. (2020) 22:24.