長文解析| 精神疾病診斷新標誌物?神經遞質和大腦網絡的相互作用

我們可以把人類的大腦看做成一個複雜而又高效的網絡。不同的腦區在進行著多種任務的同時，它們之間也在相互分享信息。大腦不僅從結構上是相互連接的，更在功能上通過腦網絡相互溝通。

在過去的幾十年裡，我們對人類和靈長類動物的腦結構有了很多新的認識，在這個過程中，科學家們也在試圖從功能的角度了解腦網絡，這也就是腦區之間的功能連接（functional connectivity, FC）。

大腦的網絡

神經科學家們是如何研究大腦的功能連接呢？

在被試休息的狀態，研究者們利用功能性核磁共振獲取被試在時間序列上的靜息態大腦影像，通過分析不同腦區共同激活的程度，可以了解到腦區之間神經活動的模式，以及各個腦區是否在分享信息【1】 。

這種圖像即是靜息態功能核磁共振成像。從腦區功能互動的綜合網絡這個角度來研究大腦，可以了解到人腦的大規模神經活動是如何進行的，以及大腦的功能連接是如何與人類的日常行為相關聯的。現如今，已經有很多新的影像學技術和數據分析方法被應用到這個領域，圖一展示了分析方法【2】。

圖一：靜息態功能核磁共振研究方法流程

大腦的靜息態網絡

迄今為止，神經科學家們已經發現多種靜息態腦網絡。在我們休息的狀態，不同腦區在功能上還是相互連接的，這便是靜息態網絡。圖二列出目前已知的幾種靜息態腦網絡，其中包括運動網絡，視覺網絡，左/右偏側的額頂網絡，突顯網絡，默認網絡和注意網絡等【2】。

圖二：靜息態網絡【2】

精神疾病和靜息態網絡

人類大腦的靜息態網絡會在精神疾病的影響下出現異常嗎？近幾年的靜息態功能性核磁共振研究表明，精神疾病患者的腦功能結構會顯示出異常活動。

多個研究表明，精神分裂症和雙向情感障礙症（Bipolar Disorder，BD）患者的前額皮層（prefrontal cortex, PFC）相關聯的網絡呈現出失衡的狀態。

例如，在精神分裂症患者額頂皮層的連接存在異常狀態，而更活躍的額-杏仁核連接存在於BD患者中，最後在這兩種精神疾病患者的腦網絡中，同時存在減少的額-枕連接。

BD患者的默認網絡（default-mode network，DMN）和感覺運動網絡（sensorimotor network，SMN）也存在異常，而精神分裂症患者的DMN, 中央執行網絡（central executive network, CEN），和聽覺視覺網絡存在更複雜的變化。

神經遞質系統

精神疾病患者不僅存在異常的靜息態網絡，他們的神經遞質系統也存在異常狀態。例如，精神錯亂和躁狂症狀被認為和異常的多巴胺（dopamine，DA）活動有關，而血清素的異常也被發現和情感障礙有關係。

早期關於精神分裂症的多巴胺假設，便是基於研究者在患者體內觀察到多巴胺的異常而提出的。圖三和圖四是多巴胺以及血清素（serotonin，5-HT）在人腦的通路圖。

圖三：多巴胺通路圖 （圖片來源：www.b

圖四：血清素通路圖 （圖片來源：healt

那麼問題來了：

考慮到精神疾病患者同時存在異變的的靜息態網絡和神經遞質系統，那麼在患者中這兩個系統有什麼聯繫？神經遞質會影響RSNs嗎？

神經遞質調控靜息態網絡

圖五繪出神經遞質DA和5-HT與靜息態網絡的聯繫，我們看到從DA和5-HT的合成中心到它們的通路，會和RSNs有重合。

例如，從解剖學角度來看，多巴胺黑質紋狀體通路會主要投射到DMN，其中DMN包括背側紋狀體，蒼白球，和丘腦腹側核。血清素的投射通路會經過SMN和DMN。

圖五：大腦中的神經遞質以及靜息態網絡

DA是如何調節RSNs活動的？

實驗表明，和安慰劑組對比的情況下，注入左旋多巴（L-DOPA，DA的前體）的健康被試，他們的基底神經節和左前以及左中後的運動皮層的功能連接提高了，而在注射了氟哌丁苯（haloperidol, 一種安定藥物）之後，這個區域的FC降低了【3】。

關於L-DOPA影響RSNs的研究還有很多，總體上看，DA的信號可以增強FC的內部網絡以及SMN的活動。

DA活動也會調節大腦的突顯網絡（salience network，SN）。例如，在健康被試中，服用L-DOPA和haloperidol會分別增強以及降低腹側紋狀體和腦島之間的功能連接【4】。多個研究均表明DA信號會增強FC的內部網絡以及SN的活動。

最後，研究也發現，DA會影響到DMN的活動。在服用L-DOPA後，科學家發現，健康被試的DMN連接被降低了，後扣帶回皮質（posterior cingulate cortex, PCC）和前額皮質之間的功能連接有所降低。數據表明，DA的信號會降低FC的內部網絡以及DMN的活動。

5-HT調節RSNs

既然DA會增強SMN和SN，並且降低DMN的活動，那麼另一種神經遞質5-HT會對這些靜息態網絡有什麼影響呢？

急性色氨酸耗盡（acute tryptophan depletion, ATD）是一種常見的飲食方法，用來短暫降低5-HT水平【5】。研究發現，服用ATD降低5-HT活動之後，被試的頂上小葉，旁中央小葉和中央前回的低頻波動的部分振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuations， fALFF）有所增強【6】。這些數據表明，5-HT信號會降低SMN的活動。而另一項研究卻發現，5-HT會增強DMN的活動【7】。

新綜述

Conio和同事於今年在Molecular Psychiatry上發表了一篇文章，探究神經遞質是如何調控靜息態網絡的，並在此基礎上提出一個模型【8】。

在分析已有結果之後，他們發現，控制神經遞質信號會影響神經遞質核的皮層下及皮層結構功能連接（FC），和RSNs的皮層活動（fALFF）。簡而言之，神經遞質會影響功能連接和靜息態網絡的活動。

Conio和同事總結髮現，多巴胺黑質（Dopaminergic substantia nigra, SNc）相關的黑質紋狀體通路主要和SMN相連接，而它的腹側被蓋區（ventral tegmental area， VTA）相關的腦皮質邊緣通路則和SN相連接。

另一方面，血清素中縫核（serotonergic raphe nuclei, RNi）相關聯的通路和SMN以及DMN相連接。SNc相關的功能連接和SMN活動呈正相關，而RNi相關的功能連接和SMN呈負相關。

多巴胺信號與增強的SMN和SN的活動以及功能連接相關，而血清素信號則與降低的SMN和增強的DMN活動相關。圖六表明了神經遞質和RSNs之間的關係。

這些結果提示不同神經遞質的活動改變，會調節靜息態網絡的功能連接和低頻波動的部分振幅。那麼這是什麼意思呢？在這裡，我們需要解釋一下，FC和fALFF到底是測量什麼的。

簡單來說，FC測量的是不同腦區 BOLD (Blood oxygenation level dependant)信號震動的一致性【9】，可以用來探究在低頻振蕩中，長距離神經元同步是如何進行周期性的調節【9】【10】。

FC的出現被認為是大腦內在活動的滯後結構，由此來假設它的動態起源【11】。因此，FC的變化有可能影響著不同神經區域或者網絡之間的交流模式，而這進而反映出行為上的變化。

低頻波動的部分振幅（fALFF）則被當作正在進行的神經元內部活動的指標之一。它在靜息態活動的變化會影響之後的神經元活動，例如，處理新的刺激信息。

FC和fALFF之間的關係非常複雜。一般來說，在健康被試中，它們呈正相關【12】【13】，這有可能受到不同的腦區，神經遞質和其他化學信號的影響。

圖六：Conio和同事總結已發表的相關數據，得出神經遞質和靜息態網絡之間的關係【8】

在了解完FC和fALFF測量的是什麼之後，我們再回到這篇文章，作者根據他們的數據，假設神經遞質的腦幹核（圖三和圖四DA和5-HT的nuclei）的活動會調節不同皮層和皮層下組織的靜息態網絡的低頻振蕩合成模式（用FC來測量），這個改變則會影響到其靜息態網絡的神經元活動（fALFF測量），從而改變信息處理的過程，最終導向人類不同的心理和行為模式。

更具體的來說，這篇文章的作者們假設DA信號同步導致SMN，SN活動的增強，和DMN活動的降低。這有可能會導向更多的精神運動的激活和對感覺刺激的敏感。

另一方面，5-HT信號會降低SMN的活動，並傾向於DMN活動，這會抑制我們的精神運動。因此，DA和5-HT信號會對不同的靜息態網絡產生不一樣的作用，從而對人類行為產生影響。圖七視覺化了DA和5-HT對靜息態網絡的影響。

圖七：DA和5-HT nuclei對SMN和和DMN活動的影響【8】

精神疾病下的神經遞質和RSNs的相互作用

雙相情感障礙患者會經歷相反的症狀，狂躁和抑鬱。從RSNs的研究中，我們看到，病人在狂躁的狀態中，SMN會非常突出，而DMN的連接則會減少，表現在SMN和DMN之間的平衡會慢慢導向SMN【14】。

在抑鬱的狀態裡，則DMN會突顯出來，表現於SMN和DMN之間的平衡會導向DMN【14】。從神經遞質的層面，科學家發現，BD患者在抑鬱狀態裡，5-HT傳遞會增強，而DA傳遞則相對應的降低【15】【16】。

在精神分裂症中，其中一個核心特質是精神症狀的出現，這包括妄想和幻想的症狀。然而由於這些症狀也存在於其他的精神疾病中，包括BD，這導致精神分裂症患者的靜息態活動存在很多的模式，例如增強的SN，SMN活動和降低的DMN活動【17】【18】，以及增強的DMN活動和降低的SN，SMN活動【19】【20】。在神經遞質的層面，精神分裂症患者會出現DA的上升【21】。

在這篇文章中，作者提出的模型，假設5-HT信號的降低和RNi的功能紊亂有可能會導致DMN活動的降低，從而導向SMN-SN活動的增強，最終出現精神運動的激發，和對感覺刺激和外部想法的敏感（即狂躁狀態）。

而DA信號的缺失和SNc-VAT的功能紊亂則會導致SMN-SN活動的降低從而引起DMN活動的增強，最終導向精神活動的抑制，從而對刺激和內部想法較為遲鈍（即抑鬱狀態）。

最後，DA信號的亢奮會導致SMN-SN過於活躍，從而引出對不相關刺激的興奮以及過度的精神活動（即精神症狀）。圖八展示了根據這個模型，三種精神狀態的神經遞質和RSNs的關係。

當然，作者也提到其他中介物例如乙醯膽鹼和內源性阿片樣物質也有可能結合DA和5-HT從而對RSNs產生影響。

圖八：狂躁，抑鬱和精神症狀對應的神經遞質和RSNs【8】

精神疾病的治療一直是個難題，目前我們對其診斷的標準還是基於症狀，如果能夠有更準確的biomarkers，那麼這對於臨床診斷和治療會有非常大的幫助。

Conio和同事提出的這個模型，給出了一個我們在人類和動物模型裡可以具體測量並驗證的模型，而更詳細的了解人類靜息態網絡和神經遞質之間的關係，則有助於精神疾病藥物和治療手段的研發。

最後，想和大家分享一個小片段。Facebook創始人Mark Zuckerberg和他的夫人Priscilla Chan在2015年的時候成立了Chan Zuckerberg Initiative基金會，目的在於「發展人類未來，促進健康教育，科學研究和能源領域的平等」。

在一個採訪中，Priscilla Chan說到：「青黴素在80年前並不存在，然而現在我們已經開始對DNA進行編輯...... 現在我們的一個目標就在本世紀末，治癒所有疾病」。

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作者信息

作者：Ayden （brainnews創作團隊）

校審：Simon （brainnews編輯部）