因新冠而將提前誕生的世界首例mRNA疫苗 | 商周專欄

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撰文 | 商 周

責編 | 計永勝

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在全球新冠大流行的背景裡，多個國家為研發新冠疫苗投入了大量的人力物力。截至目前，已有54種新冠候選疫苗進入臨床試驗階段，另外至少還有87種正在進行臨床前的動物實驗 [1]。

在這些眾多候選疫苗中，mRNA新冠疫苗脫穎而出，吸引了全世界的目光。

2020年11月18日，美國輝瑞（Pfizer）公司公布其和德國BioNTech公司聯合開發的mRNA新冠疫苗BNT162b2的三期臨床試驗結果，保護效率高達95%，這意味著世界上首個完成三期臨床試驗的新冠候選疫苗的誕生 [1]。

在正處於研製階段的各類新冠候選疫苗裡，mRNA疫苗不僅在時間上取得了領先，還顯示出遠高於人們預期的保護效率。無疑，mRNA疫苗成為了這場新冠疫苗競賽中的明星。

那麼，為什麼是mRNA 疫苗呢？

疫苗的原理和種類

當病原體（比如病毒、細菌）入侵我們身體的時候，免疫系統會作出反應，產生針對病原體的免疫細胞和分子。這些免疫細胞（比如T細胞和B細胞）和免疫分子（比如抗體）能夠特異性地識別病原體，對其進行高效的打擊和消滅。

得益於免疫系統的特異和高效，大多數情況下我們能夠戰勝病原體，擁有一個健康的身體。

除了特異性之外，免疫細胞還有記憶性。具體來說，當身體被某種病原體感染過一次之後，針對該病原體特異的免疫細胞能夠長時間地在我們的身體裡存在。當同一種病原體再次侵入我們的身體，這些免疫細胞就能夠很快地把該病原體消滅。

正因為免疫系統擁有記憶，我們在被某種病原體感染並且痊癒之後，一般不會再被它感染髮病。

疫苗就是利用了免疫系統的特異性和記憶性，採用一種安全的方式在人體內誘導出針對某種病原體的免疫反應。

那麼，如何人為地去誘導針對病原體的反應呢？

首先，我們得知道 「敵人」，也就是病原體是什麼。

1796年，英國人愛德華-詹納（Edward Jenner）發明了人類歷史上第一個疫苗：牛痘， 也就是針對天花的疫苗，這種疫苗的誕生導致人類歷史上的第一個烈性傳染病的滅絕。18世紀人類對病原微生物基本上一無所知，天花疫苗的發明更像上天賜給的禮物，因為牛痘病毒對人類來說是安全的，而且能夠誘導人體免疫系統產生對天花病毒的免疫反應。

但這樣的禮物極少，愛德華-詹納的成功也很難複製。

人類對疫苗的研發進入正常的軌道，應該從法國科學家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）算起，就是發明 「巴氏消毒法」 的巴斯德。

1865年，法國的的蠶絲業遭受重創，因為蠶卵得了一種奇怪的病。巴斯德負責對這場蠶病的研究。通過提出假設-設計實驗-實驗驗證，嚴謹、勤奮的巴斯德找到了蠶病的元兇：一種感染蠶的細菌，從而挽救了法國的蠶絲業。

利用同樣的思路，巴斯德發現了導致雞瘟的病菌。而且，巴斯德發現，這種病菌在實驗室培養一段時間後毒性會自然降低。再把這種毒性降低了的病菌接種到雞身上，雞隻會有輕微的症狀，但之後就有了對這種病菌的免疫力。就是利用這個方法，巴斯德發明了針對雞瘟的疫苗。

這就是減毒活疫苗，也是人類歷史上第一種在實驗室裡製備出來的疫苗。和詹納的成功很難複製不同，巴斯德的成功為人類研發疫苗鋪設了一條康莊大道，越來越多的針對不同病原體的疫苗面世。

直到現在，一些常見的疫苗依然是減毒活疫苗，比如麻疹疫苗和風疹疫苗。在新冠疫苗的研發裡，美國的Codagenix公司的研發人員通過對新冠病毒的基因組進行改造，產生了減毒的新冠病毒，這個減毒活疫苗目前已經進入了一期臨床試驗階段。

減毒活疫苗的優勢是，它們帶有病原微生物的全部抗原，而且能夠在身體裡繁殖，所以容易激起人體的免疫反應。但減毒活疫苗的劣勢也很明顯，就是病原體能夠在人體內繁殖，因此存在讓人得病的風險，這一點對免疫力較低的人群更是如此。

圖1. 疫苗的五種常見類型 （圖源：參考連結1，稍作修飾）

為了消除減毒活疫苗的風險，科研人員將病原微生物徹底殺死，然後再對人進行接種，這就是滅活疫苗。

滅活疫苗依然保留著病原體的全部抗原，可以激起人體的免疫反應。而且病原體不能在體內繁殖，所以比較安全。

在現有的常見疫苗裡，狂犬病疫苗、A肝疫苗、百白破三聯疫苗等都是滅活疫苗。而正在研發的新冠疫苗，有四款滅活疫苗已經進入了三期臨床試驗（見下表），其中三款來自中國，分別是武漢生物製品研究所、北京生物製品研究所和科興生物。

目前進入三期臨床試驗的12種新冠候選疫苗 （數據來源：參考連結1；製圖：知識分子）

雖然滅活疫苗的安全性提高了，但它不能在體內增殖，所以激起的有效免疫反應相對有限，一般需要多次接種才能達到保護的效果。

隨著人類對感染性疾病發病機制的深入了解，更多疫苗的製備方法被發明了出來。

比如，如果我們知道了病原微生物感染所必需的關鍵蛋白分子，那麼這個關鍵蛋白就可以作為疫苗。通過在實驗室裡生產這種關鍵蛋白，然後將它作為疫苗對人進行接種，使人體產生針對它的特異免疫反應，就可以防止感染的發生。

這就是蛋白疫苗，也被叫做亞單位疫苗。一個大家熟悉的例子就是B肝疫苗。通過基因工程的方法在實驗室裡獲得B肝表面抗原蛋白，然後將其接種給新生兒，極大地降低了B肝感染的發生，在全世界拯救了無數的生命。

在正在研發的新冠候選疫苗，已經有兩種蛋白疫苗進入了三期臨床試驗階段。這裡採用的關鍵蛋白分子，就是新冠病毒感染細胞時所必需的S蛋白。

因為不帶病原體的其它成分，蛋白疫苗比較安全。它也有缺點，單個蛋白的免疫原性比較弱，不容易激起強的免疫反應，所以一般需要多次接種。

一個克服單個蛋白免疫原性較弱的方法，是通過表達載體將編碼候選蛋白的基因帶進宿主細胞。這裡用的載體是不會讓人得病的病毒，比如腺病毒。把編碼病原微生物關鍵蛋白的基因插入腺病毒的基因組裡，然後在體外大量生產這種「改造」過的腺病毒，再將它作為疫苗接種到人體內。

這就是病毒載體疫苗。這種疫苗也已經投入了使用，比如針對伊波拉病毒的疫苗。目前正在研發的新冠候選疫苗中，有四種病毒載體疫苗也已經進入了三期臨床試驗階段，其中一種來自中國，由中國軍事科學院軍事醫學研究院與康希諾生物合作研發。

病毒載體疫苗的優點是能激起較強的免疫反應。但它同樣存在缺點，一方面，病毒的DNA有插入人體細胞基因組的可能，從而導致其它疾病；另一方面，一些人接種疫苗前可能就有針對腺病毒的免疫反應，這種預存的免疫反應會大大降低病毒載體疫苗的效果。

以上四種技術，都有經過檢驗的成熟產品獲批上市，它們可以稱為傳統疫苗。不過，這些技術生產的疫苗，必須在實驗室進行細胞培養才能獲得疫苗所需要的病毒或蛋白。所以，當疫苗需要快速和大規模的生產時，這個特點就會成為一個瓶頸。

突破這一限制，核酸疫苗是一個方向。

圖2. 從DNA到蛋白質的示意圖

核酸疫苗之所以能夠被快速大規模生產，是因為它們的製備不需要培養細胞，可以在實驗室裡直接合成。

我們知道，作為疫苗的抗原一般是蛋白，那麼DNA和mRNA為什麼可以作為疫苗呢？作為遺傳物質的DNA可以在細胞核裡轉錄成信使RNA（mRNA），然後mRNA在細胞質裡按照遺傳密碼翻譯成蛋白質。

對於核酸疫苗來說，將體外合成的編碼病原微生物關鍵蛋白的DNA或mRNA直接接種到人體內，它們在人的細胞裡被翻譯成蛋白質，就能激起免疫反應 [2]。

核酸疫苗包括DNA疫苗和mRNA疫苗兩種。

先說DNA疫苗。一般而言，DNA疫苗是通過把編碼病原體關鍵蛋白的DNA插入到質粒載體中來構建的。帶有關鍵蛋白的DNA的質粒在進入人體細胞後先被轉錄成mRNA，然後再翻譯成病原體蛋白。

在目前研發的新冠疫苗裡，由印度Zydus Cadila公司研發的DNA新冠疫苗已經進入二期臨床試驗階段 [1]。

DNA疫苗雖然能在實驗室裡大量合成，但也有幾個缺點。一是DNA的免疫原性較弱；二是因為DNA轉錄成mRNA是在細胞核裡完成，所以不僅需要讓DNA穿過細胞膜進入細胞，而且還要穿過核膜進入細胞核；三是從DNA到蛋白質還有一個轉錄成mRNA的中間步驟，多一個步驟就意味著複雜度的增加。相比於上面三個可以努力克服的缺點，第四個缺點就更加麻煩，因為進入細胞核的DNA有插入人體細胞基因組的可能，這就存在引發其它疾病的風險。

相比於DNA疫苗，同樣可以大量在體外合成的mRNA疫苗則沒有這些麻煩，因為mRNA沒有插入人體細胞基因組的可能，它是一種更加安全的疫苗。因此，mRNA疫苗被寄予厚望 [3]。

那麼，集中了如此多優點的mRNA疫苗，為什麼還沒有被批准使用過呢？

新冠疫情裡升起的明星疫苗

mRNA疫苗本身也有一些短板。

第一，和高度穩定的DNA不同，mRNA非常不穩定 [3]。

在細胞內，DNA只有一個拷貝，需要穩定的存在；而作為信使和中間產物的mRNA則是在需要的時候產生，在不需要的時候消失，所以必須能夠被降解。

第二，mRNA本身有較強的免疫原性，容易激活免疫系統。

具有較強的免疫原性是一把雙刃劍，它可能幫助產生有效的免疫反應，但也可能因為讓免疫反應走向另一個方向從而降低針對病原體關鍵蛋白的特異免疫反應。至於這把雙刃劍具體效果，則可能因mRNA疫苗而異，所以需要根據具體情況做出調整。

第三，將mRNA導入細胞同樣是一個挑戰。

mRNA翻譯成蛋白這一過程是在細胞質中進行的，所以只需要讓mRNA通過細胞膜進入細胞質就行，但將高度不穩定的mRNA導入細胞並不是一件容易的事情。

因為mRNA的巨大潛力和優勢，研究人員為解決上面三點問題付出了不懈的努力。通過對mRNA進行一定的修飾和改變，可以增強它的穩定性和調整它的免疫原性；通過把mRNA包裹在一個可以和細胞膜融合的載體中，可以有效地把它導入到細胞質中。

1990年，研究人員首次將體外合成的mRNA導入動物體內，實驗取得了成功[4]。在之後的二三十年裡，以上三點問題得到了較好的解決，為mRNA疫苗的誕生提供了技術保障。

在研發技術上不再有問題的mRNA疫苗之所以還沒有誕生，還有另外一方面的原因，這就是疫苗研發所必須走的流程。

一個疫苗要得到批准使用，先要做臨床前試驗，也就是動物實驗。只有在動物身上顯示安全有效的疫苗才能進入臨床試驗階段。

臨床試驗包括三期。

一期臨床試驗的對象一般是幾十個人，目的是確定疫苗的劑量，檢測疫苗的安全性，同時也測試是否可以激發針對病原體的免疫反應。

二期臨床試驗的對象一般是幾百個人，包括不同的人群（比如老人，小孩），目的是測試疫苗在各人群裡的反應是否不同，同時再次驗證疫苗的安全性和激發免疫反應的能力。

三期臨床實驗的對象則是幾千甚至幾萬人，目的是測試疫苗在自然條件下防止病原體感染的效果。要做到這一點，試驗對象會被隨機分成兩組，一組接種疫苗，一組接種安慰劑。這些都是在雙盲的情況下進行的。隨後，這些試驗對象去照常生活。等到在正常的生活裡被感染的試驗對象達到一定數量之後，就可以比較疫苗組和安慰劑組的感染發生的情況，計算出疫苗的保護效力。

一般而言，一個疫苗從設計到通過臨床試驗需要十幾年的時間，而且只有一小部分疫苗能夠順利通過所有的試驗得到批准。所以，對研發疫苗的公司來說，研製新的疫苗是一個耗時費力而且高風險的過程。

但新冠疫情讓事情發生了變化，極大地加快了疫苗誕生的步伐。

一方面，全球新冠大流行，讓世界急需在短期內生產出大量的疫苗，最能符合這一點的就是核酸疫苗，尤其是更加安全的mRNA疫苗。另一方面，因為新冠疫苗需求的緊迫性，政府對新冠疫苗研發給予了支持，包括資金和政策兩個層面。

美國Moderna公司開發的mRNA新冠疫苗就是一個很好的例子。

1月初，中國科學家公布了新冠病毒的基因序列。1月23日，中科院武漢病毒研究所石正麗小組通過bioRxiv預印版報導了新冠病毒的S蛋白在感染中起到了關鍵的作用 [5]。幾天之後的1月底，Moderna公司就設計出了以新冠病毒S蛋白為靶點的mRNA疫苗。

在美國政府提供的10億美元支持下，Moderna公司在三月份完成了mRNA新冠疫苗的動物實驗，在猴子身上證明了它的有效性，並隨即開始了一期臨床試驗。

新冠病毒在歐美國家造成的嚴重疫情，促使通常耗時最長的三期臨床試驗時間大大縮短。Moderna公司在7月底開始的三期臨床試驗，幾個月後就有了初步的結果。11月16日，Moderna公司公布了他們研發的新冠疫苗mRNA-1273的三期臨床的初步結果，其保護效率高達94.5% [1]。

同樣在1月底就設計出了mRNA新冠疫苗的還有德國公司BioNTech。它和美國輝瑞公司合作的mRNA新冠疫苗的臨床試驗雖然在5月份才開始啟動，但通過合併一、二期，和二、三期臨床試驗的方式，他們開發的BNT162b2成為了世界上首個完成了三期臨床試驗的新冠候選疫苗。

11月20日，BioNTech和輝瑞公司向美國食品和藥品管理局（FDA）提出了緊急使用的申請。這個申請的審批預計在12月中旬完成 [6]。

如果審批通過，這款mRNA疫苗將成為人類歷史上的第一個mRNA疫苗。

目前，歐盟已經向BioNTech和輝瑞公司下了一個三億支疫苗的訂單，一旦這款疫苗在十二月通過了審批，年底之前將有一大批人可以得到接種。而且，因為BioNTech、輝瑞和Moderna公司的這兩款mRNA新冠疫苗在三期臨床試驗的成功和領先，一個很可能的結果是mRNA新冠疫苗將主導歐美國家的新冠疫苗市場。

BioNTech公司CEO Sahin 認為，如果更多的疫苗能夠在明年三月前被批准使用，明年秋天將有60-70%左右的人得到新冠疫苗的接種，從而達到群體免疫的水平 [7]。

當然，因為這是mRNA疫苗的首次應用，即使通過FDA的緊急使用審批，mRNA新冠疫苗的有效性和安全性仍需在實際使用中去進一步驗證。對於人類歷史上第一次出現的mRNA疫苗，我們應該保持謹慎的樂觀。

mRNA新冠疫苗的出現，除了幫助世界抵抗緊迫的疫情外，還極大地推動了疫苗研發這一領域的進展。一個可以預測的事件是，這種可以快速生產、成本低廉的疫苗將出現在更多的疾病領域，為人類的健康帶來福音。從某種意義上來說，新冠病毒的出現，加速了mRNA疫苗的誕生，從此疫苗研發領域進入了新的紀元。

參考資料

1.https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html

2.https://www.who.int/teams/health-product-and-policy-standards/standards-and-specifications/vaccines-quality/dna

3.https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243

4.Wolff, J. A. et al. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Science 247, 1465–1468 (1990). This study demonstrates protein production from RNA administered in vivo.

5.Zhou et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020，volume 579, pages270–273

6.https://edition.cnn.com/2020/11/20/health/pfizer-vaccine-eua-submission/index.html

7.https://abcnews.go.com/Health/biontech-ceo-explains-pfizer-covid-19-vaccine-plans/story?id=74278184