Nature｜在風險位點11q13.5的遠端增強子促進Treg對腸炎的抑制

導語：2020年5月13日，來自英國劍橋大學的Rabab Nasrallah等在Nature上發表了題為「A distal enhancer at risk locus 11q13.5 promotes suppression of colitis by Treg cells」的研究文章，該研究揭示了自身免疫性疾病及過敏性疾病在染色質上的風險位點11q13.5含有一個對Treg有功能的遠端增強子，且對Treg所介導的腸炎抑制是必需的。該增強子招募轉錄因子STAT5和NF-kB來介導信號驅動的Lrrc32基因的表達，該基因編碼蛋白glycoprotein A repetitions predominant(GARP)。小鼠缺乏Lrrc32基因將導致早期致死，而缺乏該增強子可以存活，但是這會使得Treg中GARP表達缺陷，從而無法抑制腸炎。在人類Treg細胞中，該增強子能夠與LRRC32基因的啟動子形成三維互作，而增強子的風險變異與乙醯化下調及GARP表達下降相關。最後，通過CRISPRa的手段鑑定出了該風險變異rs11236797附近能夠促進GARP表達的功能性元件。因此，該研究闡明了風險位點11q13.5與免疫疾病之間相關性的分子機制，並鑑定了GARP可以作為潛在治療靶點。

Rabab Nasrallah, et al., Nature (2020)

通訊作者

• Rahul Roychoudhuri

Rahul Roychoudhuri

Department of Pathology, University of Cambridge, Cambridge, UK.
主要經歷：
1，University of Cambridge，Natural Sciences；
2，King’s College London，Clinical Medicine；
3，Dr Gary Nabel’s laboratory at the US National Institutes of Health (NIH)，Ph.D.；
4，Dr Nicholas Restifo’s laboratory at the US National Cancer Institute (NCI)，postdoctoral fellowship。
主要成果：
1，Treg分化機制；
2，轉錄因子BACH2在Treg譜系特化及腫瘤免疫抑制中的重要功能；
3，BACH2缺陷相關的單基因病；
4，BACH2作為CD8+T細胞激活的機制因子；
5，AKT抑制作為擴增CD8+記憶T細胞的方法用於過繼免疫治療；
6，Treg對外周組織氧濃度的敏感性導致肺部容易發生腫瘤轉移；
7，腫瘤組織間隙的高鉀水平能限制CD8+T細胞激活；
研究興趣：
驗證和腫瘤中的免疫調控，主要聚焦於CD4+T細胞（包括Treg），及毒性CD8+T細胞。
Gosia Trynka
Gosia Trynka

Group Leader at the Sanger Institute and Experimental Science Director at Open Targets
主要經歷：
2020：Experimental Science Director of Open Targets
2014：Group Leader at the Sanger Institute
2012：Postdoctoral fellow at Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School and the Broad Institute
2011：PhD cum laude, Groningen University, Groningen, the Netherlands
2007：MSc in Biotechnology, Biophysics and Biochemistry, Jagiellonian University, Krakow, Poland
主要研究：
免疫基因組學：人類遺傳變異對免疫系統及自身免疫性疾病的影響。
背景
複雜的自身免疫性疾病及過敏性疾病相關的遺傳變異主要存在於非編碼調控元件--增強子。然而，大部分疾病相關的增強子的功能仍然未知，這部分是由於它們離調控基因的距離較遠、不清楚它們發揮功能所在的細胞類型以及我們無法在體外模擬免疫疾病的生物學表現導致的。
人類染色體11q13.5位點的遺傳變異與克羅恩病、潰瘍性結腸炎、I型糖尿病、哮喘、過敏性鼻炎及過敏性皮炎的易感性相關，然而這種關聯的分子機制尚未得到解決。
關鍵科學問題
人類染色體11q13.5位點的遺傳變異與自身免疫性疾病和過敏性疾病的關聯性的分子機制？
結果
Fig 1：小鼠7號染色體上的一個遠端基因間區對於限制腸炎是必要的，而該區與人類11q13.5位點存在遺傳共線性。
Fig 2：Lrrc32 +70k對於Treg細胞中信號驅動的GARP表達是必需的。
Fig 3：Lrrc32 +70k促進Treg介導的腸炎抑制。
Fig 4：炎症性性腸病在11q13.5的風險位點影響人類CD4+Treg細胞中增強子乙醯化及GARP表達。

總結
該研究為11q13.5多態性與複雜的自身免疫病和過敏性疾病之間的關聯性提供了分子機制上的認識，並鑑定了GARP可作為潛在性的治療靶點。