超越抗體:一些令人興奮的新型基因工程分子可以殺死HIV病毒庫

2020-12-05 騰訊網

IMMTAV識別深埋細胞內的病毒蛋白

文/HIVnews

2019年愛滋病毒和B型肝炎治療論壇於本周在墨西哥城召開的第10屆國際愛滋病協會愛滋病科學會議（IAS 2019）之前7月20日至21日舉行。

今年的論壇包括治療慢性B型肝炎感染以及愛滋病毒的研究，因為這兩種病毒有相似之處，主要的一點是它們主要通過對病毒產生有害的免疫反應而引起疾病，而不像其他病毒那樣，直接殺死細胞。

在HIV中，阻止治癒的問題一直是少數HIV感染的細胞是長壽的，靜止的所謂的「儲存細胞」，免疫系統無法識別和消除。

該論壇聽說了一些令人興奮的新型基因工程分子，它們有可能尋找並殺死這些細胞，即使沒有使用化學「kick」來將它們從隱藏處衝洗掉。

其中最有希望的是IMMTAV。這種已經用於癌症研究的高科技藥物,涉及重塑從參與者身上取出的T細胞，使得它們表面的受體蛋白質（通常可以檢測各種病毒）被改變，以便它們的反應成為可能。精煉的愛滋病特異性和強效。

牛津大學的Lucy Dorrell告訴論壇，IMMTAV是通過反覆精煉和重新調節T細胞受體的敏感性以及產生這些蛋白質的基因的過程而開發的。IMMTAV的第一個版本是從一個精英控制者體內中取得的T細胞開發出來的，具有很強的抗HIV CD8 T細胞反應。他們的CD8細胞識別出一串特定的胺基酸 - 一種肽 - 是一種高度保守的HIV部分，即病毒不易變異的部分。受感染的細胞在其表面上顯示這樣的表位作為「遇險信號」以警告免疫系統它們被感染。

IMMTAV細胞類似於CAR T細胞（嵌合抗原受體），這是一種具有遺傳改變受體的細胞，已被用於檢測和殺死癌細胞。然而，他們只能檢測感染細胞表面的病毒蛋白質的10％，主要是來自HIV包膜的蛋白質。儲庫細胞的部分問題是它們通常不會顯示許多這些包膜蛋白。

IMMTAV細胞可以識別深埋在細胞內的病毒蛋白的信號。

過去這些技術的部分問題在於識別來自受感染細胞的外來蛋白質的分子複合物是非常短暫的 - 它們僅在幾秒鐘內作為完整實體持續存在。產生IMMTAV受體的成熟和選擇過程也極大地延長了它們的持久性，達到現在開發的IMMTAV T細胞受體具有接近兩天的半衰期的程度。

Dorrell展示了一段在試管中IMMTAV T細胞附著並摧毀HIV感染細胞的視頻。

目前，開發的IMMTAVs僅識別HIV gag結構蛋白的成分，其核心成分是HLA-A2，它只是眾多HLA（人類白細胞抗原）蛋白中的一種，可區分自身和非自身物質。這意味著它們目前需要識別的成分太過具體，但IMMTAV的其他品種正在開發中。

IMMTAV細胞最令人興奮的方面是它們已經被證明可以殺死儲庫細胞，而不會與激活細胞的免疫刺激藥物一起使用，因此可以通過細胞殺傷療法「看到」它們。該策略的一個缺點是活化細胞再次開始產生HIV，具有引發新一輪HIV感染的風險。但IMMTAV細胞能夠在沒有任何激活或病毒產生的情況下殺死儲庫細胞 - 不必「kick」的「kill」。對照實驗還顯示未感染的細胞未受到治療的攻擊。

該技術在用於人體試驗之前需要更多的開發，主要是通過擴大其響應的病毒表位的數量，但可能提供檢測和殺死儲庫細胞的治療的最佳希望。

雙特異性抗體既能預防感染又能控制猴子的疾病

進一步發展的是BiIA-SG，這是一種雙特異性抗體，去年發表了小鼠實驗數據，特別是在香港大學開發的這種療法，引起了相當大的興奮。

雙特異性意味著抗體既可以中和HIV病毒顆粒又可以防止它們附著在細胞上，從而起到進入抑制劑的作用，並且還可以附著在HIV感染的細胞上，使它們成為可能的破壞物。因此，它可以用作治療和預暴露預防（PrEP）。

香港大學的Mengyue Niu展示了恆河猴的實驗結果，這些猴子被給予SHIV（一種遺傳改變以感染猴子的人類病毒），在未經治療的動物中它是如此致命，以至於只有四分之一的動物感染後存活超過三個月。

當在接種SHIV之前以單劑量給予BiIA-SG時，它完全保護猴子免於感染，並且當在感染後給予時，所有猴子存活超過三個月，同時保持強烈的抗HIV細胞反應。

在BiIA-SG進入人體試驗之前，計劃進行進一步的猴子實驗。

參考資料

Dorrell L Engineered immune-mobilising monoclonal T cell receptors against viruses. 2019 HIV & HBV Cure Forum, Mexico City, 20 & 21 July 2019.

Niu MY Tandem bispecific antibody prevents fully and induces prolonged T-cell immunity against pathogenic SHIV in monkey models. 2019 HIV & HBV Cure Forum, Mexico City, 20 & 21 July 2019.

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