Nature | 一種新型質子敏感型氯離子通道的工作機理

2020-11-05 BioArt

責編 | 兮


氯離子廣泛的分布於人體組織中並參與維持細胞的滲透壓。質子激活的氯離子通道（Proton-activated chloride channel，PAC）是一類分布於人體細胞膜上的酸性環境感受器。PAC通道於2019年被兩個課題組獨立克隆（Junhua Yang, et al, Science; Florian Ullrich, et al, eLife），並被證實與大腦的缺血性損傷相關。然而該通道的分子結構和工作機理仍然未知。

2020年11月4日，美國範安德爾研究所與約翰霍普金斯大學研究者在Nature雜誌發表文章Structures and pH-sensing mechanism of the proton-activated chloride channel，首次揭示了PAC離子通道的近原子解析度結構，並闡明了其在中性和酸性環境下的不同構象，以及如何選擇性通透氯離子的分子機理。該研究成果不僅增加了我們對氯離子通道的理解，也發現了一種全新的質子介導的蛋白質構象變化。



通過使用冷凍電鏡（cryo-EM）和三位重構，研究團隊首先得到了PAC離子通道在中性條件下的原子結構，並證明其形成一個三聚體，與已知的ASIC（Acid-sensing ion channel）類似。PAC通道具有一個較大的胞外結構域（Extracellular Domain）和一個跨膜結構域（Transmembrane Domain）。Cryo-EM結構也發現了多個胞外結構域上的N-連結糖基化位點，並被生化實驗所證實。PAC通道的跨膜區域由6個α螺旋構成（每一個PAC亞基有兩個跨膜區域--TM1和TM2），一起組成了氯離子跨膜運輸的通道。

在此基礎上，為了了解PAC離子通道的質子激活機理，研究者得到了PAC離子通道在酸性環境中的cryo-EM結構。該結構顯示PAC通道的每一個PAC亞基的TM1進行轉動，並影響TM2，從而形成了酸性條件下的跨膜構象。研究還證實了一個組氨酸（H98）以及附近的酸性口袋（Acidic Pocket）參與了PAC感受質子的過程。

此外，研究者還使用電生理技術研究了PAC通道的氯離子選擇機制。實驗證實在靠近胞內側TM2上的賴氨酸（K319）是PAC識別氯離子的關鍵。實驗者將PAC的K319突變為帶負電荷的穀氨酸後，PAC通道從一個陰離子選擇性通道變成了一個陽離子通道。

該研究展示了一種全新的氯離子通道的近原子結構以及其工作機理。它增加了我們對細胞如何感受外界環境的了解，並為治療一些由組織酸化引起的人類疾病提供分子基礎。


本文的通訊作者為美國範安德爾研究所的呂偉博士和約翰霍普金斯大學的邱照鑄博士，共同第一作者為阮錚博士和James Osei-Owusu。範安德爾研究所的杜鵑博士為研究做出了重要貢獻。


原文連結：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2875-7

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