...孫金嶠合作發現:組蛋白甲基化修飾控制抗原受體基因多樣性的產生

適應性免疫系統是人們能夠在多病原體環境下健康生存的主要保障，也是免疫力的主要「動力輸出」。適應性免疫系統主要由T、B 淋巴細胞組成，而在淋巴細胞發育早期會經歷由RAG1/2 複合物起始的抗原受體基因的DNA 的VDJ 重排，從而產生多樣性的抗原受體並最終決定了適應性免疫系統識別抗原的能力1,2。而淋巴細胞發育的異常往往會導致免疫缺陷疾病並嚴重影響患者的健康和生活質量。

抗原受體基因的重排過程涉及到RAG 蛋白複合物與DNA 的識別、切割和重組， DNA或者組蛋白的修飾被認為參與了這個過程的精密調控。然而我們對表觀遺傳修飾如何影響VDJ 重排及抗原受體多樣性的產生仍然認識有限。2019 年7 月26 日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院朱鶴、上海交大生物醫學工程學院高維強、李力及復旦大學附屬兒科醫院孫金嶠合作在Nature Communications 在線發表了研究成果The histone methyltransferase Setd2 is indispensable for V(D)J recombination，該工作發現了組蛋白H3K36me3 甲基化轉移酶Setd2 在淋巴細胞譜系發育中的重要作用，揭示了H3K36me3 的表觀遺傳修飾在VDJ 重排過程中不可或缺。

該研究通過利用多種轉基因小鼠模型，分別在造血系統、T 淋巴細胞和B 淋巴細胞中敲除Setd2 基因，發現該基因缺失都導致了分化的淋巴細胞數量和比例的急劇減少。進一步通過分析前體淋巴細胞的發育情況發現T、B 淋巴細胞在VDJ 重排時期發育受阻。通過ChIP、RNA-seq 等技術研究者發現Setd2 缺失導致的淋巴細胞發育受阻是由於該基因缺失後使得抗原受體基因的H3K36me3 水平降低，導致Rag1 蛋白在抗原受體基因的重組位點上的識別能力降低，且DNA 損傷修覆信號受損。這兩方面的因素使Setd2 缺失的T/B 前體細胞中Rag1 蛋白不能高效的介導重組位點DNA 的斷裂，且斷裂的DNA 不能被有效的修復，最終導致VDJ 重排缺陷，T/B 淋巴細胞發育受阻。通過分析大規模免疫缺陷病人的突變信息，研究者在未知病因的免疫缺陷病人當中鑑定出Setd2 的失活突變，進一步為臨床診斷與治

療這一類疾病提供了可靠的靶點和理論依據3。

該研究的第一作者為上海交通大學生物醫學工程學院的博士研究生吉忠忠。該研究也得到了仁濟醫院血液科侯健主任和沈麗菁主任醫師的大力支持。                                        

原文連結：https://doi.org/10.1038/s41467-019-11282-x

參考文獻

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2. Rothenberg, E. V. Transcriptional Control of Early T and B Cell Developmental Choices. Annu. Rev. Immunol. 32, 283–321 (2014).

3. Ji, Z. et al. The histone methyltransferase Setd2 is indispensable for V(D)J recombination. Nat. Commun. 10, 3353 (2019).