人名反應小課堂

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1936年，德國化學家Carl Mannich等人發現，將二級胺與羰基化合物醛、酮混合，在鹼性脫水劑K2CO3或CaO的作用下可發生脫水縮合形成烯胺。當時他們並沒有繼續對其反應活性進行研究，只了解烯胺較不穩定，在濃度較低的酸性水溶液中即可發生水解。

1954年，美國哥倫比亞大學（Columbia University）的Gilbert Stork教授團隊發現，烯胺可以與親電試劑滷代烷烴或醯滷反應，隨後在酸性條件下水解便可以得到羰基α-烷基化或醯基化的產物。相關研究工作發表在知名化學期刊J. Am. Chem. Soc.上。

▲烯胺與滷代烷烴或醯滷反應（圖片來源：參考資料[1]）

時隔兩年，該課題組又發現，烯胺同樣可作為親核試劑與丙烯腈、丙烯酸酯、乙烯基酮等α,β-不飽和化合物發生類Michael加成反應。相應的研究成果同樣發表在知名化學期刊J. Am. Chem. Soc.上。

▲烯胺與α,β-不飽和化合物反應（圖片來源：參考資料[1]）

這種將羰基化合物醛、酮轉化為相應的烯胺，再進行α-烷基化或醯基化的反應叫作Stork烯胺反應（Stork enamine synthesis）。

▲Stork烯胺反應（圖片來源：參考資料[1]）

Stork烯胺反應的機理如下：二級胺作為親核試劑對羰基化合物親核加成，並發生質子轉移，其間形成亞銨陽離子中間體，淨結果是發生脫水縮合得到烯胺活性中間體。烯胺可作為親核試劑進一步與滷代烷烴、醯滷、α,β-不飽和化合物等一系列親電試劑反應。該反應在中性條件下即可進行，因而對酸、鹼敏感的官能團可以在反應體系中良好地兼容。

▲Stork烯胺反應的機理（圖片來源：參考資料[1]）

需要注意的是，從醛出發製備烯胺時常伴隨著縮醛胺副產物生成，此時可加熱促使其分解，將醛進一步轉化為烯胺。非對稱的酮形成烯胺時會產生區域異構體，但主要以取代較少的烯胺產物為主，故烷基化或醯基化也發生在位阻較小的一側。Stork烯胺反應通常僅得到單取代產物，很少出現過度α-官能化。

題圖來源：Pixabay

參考資料

[1] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic applications of named reactions in organic synthesis [M]: Elsevier, 2005

[2] Gilbert Stork et al., (1954). A new synthesis of 2-alkyl and 2-acyl ketones. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja01636a103

[3] Gilbert Stork et al., (1956). A new alkylation of carbonyl compounds. II J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja01600a087