肌萎縮側索硬化症 (amytrophic lateral sclerosis，ALS)俗稱「漸凍人症「，該病是由於運動神經細胞進行性退化，導致四肢、軀幹、胸部腹部的肌肉逐漸無力和萎縮，以及言語、吞咽和呼吸功能減退，直至呼吸衰竭死亡。該病多見於40至50歲的男性，病因至今不明，部分病例可能與遺傳及基因缺陷有關。在患者大腦中出現的異常蛋白沉積是肌萎縮側索硬化症的重要標誌之一，但是科學家們並不清楚這些蛋白沉積如何導致神經元的死亡。肌萎縮側索硬化症發病率很低，但是對病人的生活質量及生命構成很大威脅。
目前治療肌萎縮側索硬化症的藥物有依達拉奉edaravone（商品名Radicava）和利魯唑（Riluzole）。依達拉奉是一款神經保護劑，它能強效清理自由基，使神經免於氧化應激和神經元凋亡。依達拉奉是2001年日本田邊三菱製藥公司研製上市，治療腦卒中。2015年和2017年，它先後在日本和美國被批准治療ALS。利魯唑是賽諾菲（Sanofi）公司開發的藥物，1996年美國FDA批准上市，是第一個獲美國FDA和歐盟批准用於治療ALS的藥物。目前這兩種藥物在國內均有銷售，用藥後可以緩解疾病症狀，改善病人生存質量，卻無法阻止ALS病情的發展。另外，FDA批准了用於治療假性延髓情緒（PseudoBulbar Affect，PBA）的藥物Nuedexta，肌萎縮側索硬化症也可能出現PBA的症狀。
肌萎縮側索硬化症新藥臨床研究
本文盤點了2018年5月最新的肌萎縮側索硬化症臨床研發管線。我們統計了在clinicaltrials.gov上註冊的臨床1期，2期和3期的肌萎縮側索硬化症藥物臨床試驗數據。納入統計範圍的包括正在招募、招募完成和已發布招募通知的試驗，沒有包括已經完成、終止、未知、撤回和暫停的試驗。
肌萎縮側索硬化症領域共有61項新藥臨床試驗研究，2期佔主導地位。61項研究包括：處於1期的有24項試驗，包括14個小分子藥和10個生物藥；處於2期的有32項試驗，包括29個小分子藥和3個生物藥；處於3期的有5項試驗，包括4個小分子藥和1個生物藥（註：有些藥物可能同時進行多個試驗）。
肌萎縮側索硬化症新藥的臨床試驗研究集中在美國，按照臨床試驗的研究機構所在地統計，前5位的國家或地區是：美國有25項試驗，澳大利亞5項，英國4項，加拿大3項，義大利2項（註：可能有多中心臨床試驗）。
全球主要研究肌萎縮側索硬化症新藥的公司/機構是：Implicit Bioscience（3項），Collaborative Medicinal Development Pty Limited（2項），Cytokinetics（2項），Biogen（2項），Amylyx （2項），Flex Pharma（2項），Q Therapeutics（1項），Kadimastem（1項），Grifols（1項），MediciNova（1項），Red de Terapia Celular（1項），MedDay（1項），Brainstorm-Cell （1項），Mallinckrodt（1項），Biohaven（1項），Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena（1項），Revalesio （1項），Neuroscience Trials Australia（1項），Chemigen（1項），Genentech（1項）。
研發後期的肌萎縮側索硬化症
新藥臨床試驗
目前，肌萎縮側索硬化症領域共有6項新藥3期臨床試驗研究（包括2/3期）。
肌萎縮側索硬化症領域大事件
Sangamo與輝瑞（Pfizer）宣布合作研發一種使用鋅指蛋白轉錄因子（ZFP-TF）的基因療法治療肌萎縮側索硬化症（ALS）以及與C9ORF72基因突變相關的額顳葉變性（FTLD）。在此次合作下，Sangamo和輝瑞公司將研究等位基因特異性ZFP-TFs，可能將突變C9ORF72等位基因與野生型等位基因區分開來，並專門下調該基因突變形式的表達。根據合作協議，輝瑞將支付Sangamo公司1200萬美元的預付款。另外，Sangamo還有資格獲得1.5億美元的研發和商業裡程碑付款。Sangamo公司將負責ZFP-TF候選產品的研發。
石藥集團有限公司開發的藥物消旋-3-正丁基苯酞（丁苯酞）獲得美國FDA頒發就治療肌萎縮側索硬化症（ALS）的孤兒藥資格認定。丁苯酞軟膠囊（商品名：恩必普）於2005年在中國獲批，用於治療輕、中度急性缺血性腦卒中。臨床前研究結果顯示，丁苯酞在ALS動物模型中有一定的治療作用。
史丹福大學 (Stanford University) 的研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯技術對影響ALS症狀的基因進行了篩選，研究結果不但幫助科學家們進一步了解了ALS的發病機制，而且為治療ALS提供了新靶點。在ALS患者中，很常見的一個病因是在C90RF72基因上出現的六核苷酸重複序列擴增(hexanucleotide repeat expansion)，發生變異的基因會表達非常容易聚合的二肽重複(dipeptide repeat，DPR) 蛋白。這種DPR在細胞中的沉積被認為是導致神經細胞死亡的原因。
這項結果發表在《Nature Genetics》的研究中，研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯技術在名為K562的人類細胞系中進行了全基因組敲除篩選。研究發現，一個名為Tmx2的基因在細胞中被敲除時，幾乎100%的細胞在DPR存在的環境下能夠存活，而通常只有10%的細胞能夠存活。研究者認為，Tmx2蛋白可能會成為一個好的藥物靶點。如果有一個小分子化合物能夠抑制Tmx2的功能，那麼它有可能成為治療ALS的療法。