相信那些與我一樣，立志於複雜天然產物的全合成研究的同學們一定很熟悉K.C.Nicolaou教授，作為當今的合成界的頂級學者，他獨特的合成策略，手段和堅持不懈的毅力都值得我們這些後輩們學習。這本《全合成中的典例》就是由Nicolaou小組出版的合成類著作與裴老師的中級有機類似(其實都是仿照德國作者的《有機合成進階》一書)，是一本值得研讀的好書。我打算利用這個寒假對本書的第一冊精讀一遍，同時利用這個公眾號作為讀書筆記，記錄所學，所悟。第一章是伍德沃德合成Strychnine的工作，應用最簡單最基礎的反應去構築複雜的分子骨架是這篇合成的最大亮點。開篇我們先糾正一個「廣為流傳」的翻譯錯誤，英文Strychnine譯為士的寧或番木鰲鹼而英文Brucine譯為布魯生或馬錢子鹼。伍德沃德合成的是Strychnine並不是Brucine因此國內很多教科書（邢大本等教材）說伍德沃德合成了馬錢子鹼的說法是錯誤的，這裡希望各位能有所了解，改正這個小錯誤。或者直接不要記中文，直接說英文就好。有時候很多專業術語說英文會比說中文更容易避免誤解。此外，由於這個合成已經年代久遠，相關文獻我就不再做調研。
圖：伍德沃德合成的是Strychnine
介紹：
Strychnos類物質，原產於東南亞群島的熱帶雨林和印度的科羅曼德海岸，其中就包含了臭名昭著的毒藥Strychnine，它的毒性早在16世紀就已經被歐洲人知道。1818年有人報導分離出了純的Strychnine。由於當時沒有現代光譜等先進技術的支持，對於Strychnine的結構的表徵花了很長的時間，最終於1946年完成。1950年兩項獨立的X射線晶體學研究證實了Strychnine的真實結構。1956年的X射線晶體學研究確定了Strychnine的絕對構型。它的骨架由24個原子構成，擁有複雜的多環結構，6個毗鄰的手性中心，其中5個均在一個六元環之中。它複雜的結構使得羅伯特.羅賓遜在一次報告中說道：「這是迄今為止最複雜的結構」。然而僅僅在確認結構後8年，即1954年伍德沃德就完成了士的寧的合成。下圖給出了Strychnine的立體結構，天然產物往往具有最穩定的結構，因此在合成過程中，部分異構化反應會得到天然產物所具有的立體化學結果。
逆合成分析和策略：
當時已經知道3是1的降解產物，將3用一可靠的鹼處理誘導雙鍵異構化同時形成手性中心，之後形成的醇鹽對α，β不飽和酮共軛加成即得1。因此合成目標現在就是3了。3中的烯丙基醇可以通過烯丙基重排反應得到，而4可以由金屬有機化合物選擇性的對酮羰基的加成得到，可以預期進攻發生在位阻最小的面上，也就是凸面。6中的醯胺鍵可以由二級胺對醛基原位加成氧化得到，這樣需要的醛基也可以在同一步氧化反應中得到，因此合理的前體是8，需要說明的是為了滿足成環立體上的需求C14的手性中心會在氧化縮合一步被調整為合適的構型。
對8進行合理的官能團轉化後得到9，給9的C15位加上一個羰基官能團使得10可以用一步Dieckmann縮合反應得到，這樣就可以得到前體11，對前體稍加修飾得到13，13的醯胺基團可以以分子內縮合反應構築，因而前體16是合適的。需要說明的是由於16中存在相當的空間位阻作用，C13-C12單鍵可以旋轉以得到15，後者快速進行分子內醯胺化反應。由於C13-C14位置的雙鍵為反式構型，因此5元環醯胺環是不可能形成的。
16的骨架十分清晰，顯然關鍵的酯基可以由帶有合適取代基的苯環的臭氧化反應得到，在上世紀50年代敢於這樣大膽設想是需要十足的勇氣的，因為那時還沒有足夠的實驗先例可以參考。確定17作為前體之後剩下的步驟就十分直截了當了，吲哚骨架帶一個芳基，利用吲哚β位成環後還原亞胺。吲哚骨架由Fischer吲哚合成法構築。
合成：
伍德沃德的合成從24和25在多聚磷酸條件下的Fischer吲哚合成法開始，該反應在之前的一篇公眾號已經詳細解讀過，可供參考，下圖展示的是通俗的反應歷程。得到產物23，對於23中的吲哚環來說，β位親核性最強，且α位被一個芳基「罩住」，因此下一步吲哚與原位生成的亞胺正離子的親電加成反應高效的發生在了β位。之後將三級胺甲基化，得到的銨鹽在鹼性條件下先被拔除吲哚環氮原子上的氫，得到一個氮負離子，該負電荷將帶正的形式電荷的N原子推出，得到一個亞胺的共軛體系，CN離子對該體系進行一步1,4共軛加成得到產物26，淨的結果是CN基取代了三級胺。
為了更加直觀，上述過程見下圖所示。接下來LiAlH4還原腈基得到一級胺，與21縮合得到19。
19中的7號碳與18號碳在空間上是較為接近的。因此將19用p-TsCl和吡啶處理誘導其關環發生的十分溫和，從空間位阻的角度思考，產物18b較18a是佔優勢的。用NaBH4處理18，還原亞胺之後用Ac2O保護新生成的芳香胺。這裡的立體化學結果是硼氫試劑從位阻最小的面上進攻的同時遵守偶極距效應的控制，親核試劑是帶負電荷的，為了避免偶極排斥，其應該從遠離偶極距指向的面上進攻。環V中的酯基為吸電子基，且16號碳原子與N原子也較為接近，因此偶極距的指向應該是朝下的，從而硼氫試劑從分子的上方進攻。其實這一步的立體化學結果不重要，因為在後續反應中碳8的手性中心消失了。得到17後用臭氧處理，分子中最富電子的芳環中最富電子的位置發生反應。這步反應可以說是十分大膽，展現了伍德沃德對該反應的獨到理解，儘管收率較低。
16中存在一個順式雙烯體，由於位阻的作用，碳13和碳12之間的單鍵會發生旋轉，得到反式異構體15，在脫除芳基胺上的保護基後，便發生自發的醯胺化反應而關環。這點在逆合成分析部分已經說過了。14經過異構化得到更穩定的13a。
為了實現前面所述的分子內Dieckmann縮合反應，下圖所示的a步驟是必要的，即先通過異構化得到在空間上有利於分子內成環的異構體。伍德沃德最初預計，將13a用鹼處理可以誘導其異構化為13b，進而完成Dieckmann縮合反應。但令他沒有想到的是，實際上用鹼處理13a將導致環V的裂解(下面的圖中給出了可能的裂解機理，需要說明的是碸基和亞碸基是好的離去基團)。因此伍德沃德不得不先把保護基改變。將13a用HI和紅磷處理，成功脫除碸基並伴隨著酯基的水解，重新用醋酸酐保護N原子之後再將羧酸酯化得到12。這回，12在標準的Dieckmann縮合條件下成功發生碳16位的異構化，在12和11之間建立起平衡，11一旦生成便可以參與到分子內Dieckmann縮合反應之中。最後酸化處理得到10。
圖：鹼處理導致環V裂解的可能機理
10所示的烯醇式結構是十分穩定的，可能是由於能和旁邊的環III共軛導致，這正好為後續的脫羥基還原提供了方便。用吡啶和p-TsCl處理很容易得到28，之後一步加成消除反應得到29，29在Raney Ni條件下脫硫得到30，再進行催化氫化，氫加成在位阻小的面上得到cis-31。cis-31因為較為擁擠的空間因素而不穩定，在鹼性條件下異構化，同時酯基也被水解。將9重新酯化之後進行光譜分析，驗證了上述異構化步驟。
將9用醋酸酐和吡啶處理，發生了一步有趣的重排反應得到了35，各位可以嘗試寫一下該反應的機理，再詳細看下圖所示的步驟。
將35暴露在HCl和醋酸溶液之中，導致脫除乙醯基得到了8，再一次的8中的新形成的手性中心取決於分子的穩定性。用SeO2氧化羰基的鄰位，得到36，36在此條件下碳14位的手性中心可以發生轉換，在36和7之間建立起平衡關係。7符合分子內縮合的空間要求，發生自發的縮合反應得到37，37在這種氧化條件下最終被氧化為6。這是符合先前的逆合成分析的預計的。
現在離我們的最終目標，下圖所示的a過程已經十分接近了。6用乙炔鈉處理，乙炔鈉從分子空間位阻最小的面進攻得到38，後者用Lindlar催化劑還原炔基為烯基。
將5用LiAlH4處理得到了4。值得注意的是這個還原反應的立體選擇性和醯胺基並未被還原。如下圖a所示，這步還原反應的機理被認為是首選Lewis酸與醯胺基配位，形成圖中所示的陽離子芳香性中間體，接著這個中間體被還原。得到的是一個烯醇式形式，因此羰基並未被還原。立體化學的來源被認為是底物中碳21上的羥基的誘導效應的結果，見圖中39所示。最後酸化得到了產物4。4在強酸性條件下發生烯丙醇重排反應得到了3。可能的歷程是Br離子進行一步酸催化的SN2'反應，之後再水解掉Br原子。最後用鹼處理誘導關環成功合成出了（-）-Strychnine。