我國科學家全面描繪DUX在小鼠胚胎基因組激活中的作用

2021-01-18 中華人民共和國科學技術部

　　2019年10月7日，來自同濟大學的高紹榮教授研究團隊在Cell Research雜誌上在線發表了題為「Precise temporal regulation of Dux is important for embryodevelopment」的文章，對Dux在早期胚胎中的作用做了全面描繪。

　　該團隊通過設計直接靶向所有Dux重複序列區域的小嚮導RNA（sgRNA）得到的Dux敲除小鼠。由於Dux在早期2-細胞胚胎瞬時表達及Dux敲除胚胎的發育走向不同，該團隊通過嚴格的單細胞RNA測序技術發現，與正常胚胎相比，Dux敲除胚胎在2-細胞的早中晚三個時期都表現出MERVL和一定數量合子基因組激活（ZGA）基因的表達量下降。但是這些在Dux敲除2-細胞胚胎早期和中期下降的ZGA基因在2-細胞晚期都達到了與正常胚胎相當的表達量；Dux敲除晚期2-細胞胚胎中的部分ZGA基因與正常胚胎相比表達量較低，但是與2-細胞胚胎早期相比表達量是上升的。這些結果說明，在Dux缺失的胚胎中，一些ZGA基因的激活是延遲的，Dux在早期胚胎發育中起到增強ZGA的作用而不是根據之前體外研究結果推測的起始ZGA的作用。由於其他因子的存在，ZGA在Dux敲除2-細胞胚胎晚期仍然是正常發生的，因此Dux敲除胚胎要么正常發育出生要麼死亡而表現出的產仔數減少的表型可能決定於其他因子的表達劑量閾值效應。

　　該團隊還在正常胚胎的2-細胞晚期及4-細胞時期注射mRNA來延長Dux在體內的表達，他們發現Dux確實可以在胚胎中增強ZGA基因及MERVL的表達，這與體外在胚胎幹（ES）細胞中過表達Dux是一致的，但是延長Dux表達的卵裂球在分裂一次後停滯發育並最終死亡。他們還發現外源注射的Dux在胚胎中會被迅速降解，這與內源Dux瞬時表達的現象一致。如果在胚胎1-細胞時期注射，Dux會被更加快速的降解從而不影響胚胎的發育，這更近一步的說明了Dux及時降解這一事件在早期胚胎發育過程中的重要性。但是無論內源還是外源的DuxmRNA及蛋白在胚胎中是如何被快速降解的還不清楚。

　　綜上，本文通過體內的敲除和過表達實驗證明Dux在2-細胞胚胎早期起到增強而不是起始ZGA的作用，當Dux缺失時，替代因子的劑量效應可能導致了Dux敲除胚胎的發育不同走向，而Dux在短暫的發揮作用之後，必須及時被降解，Dux的延長表達會損害胚胎的正常發育，Dux mRNA及蛋白的快速降解途徑及機制尚不清楚。

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