新冠病毒是如何劫持並摧毀人類肺部細胞的？

撰文 | Andy

編輯 | 王聰

排版 | 水成文

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）是新冠肺炎大流行的病原體，其在人類中的傳播造成了巨大的健康和社會經濟危機。新冠病毒主要通過呼吸道感染人類肺泡上皮2型細胞（AT2），導致肺損傷和氣體交換受損，但是驅動感染和病理的機制尚不清楚。

近日，Cell 子刊 Molecular Cell 雜誌發表了一項題為：Actionable Cytopathogenic Host Responses of Human Alveolar Type 2 Cells to SARS-CoV-2的研究論文。報導了首個人類肺部感染新冠病毒後的分子反應圖譜。

研究人員通過將生物工程化的人體肺泡細胞與複雜的高精度質譜技術相結合，已經鑑定出肺細胞中的宿主蛋白和通路，在被新冠病毒感染後這些蛋白和通路水平會發生變化，從而洞悉疾病病理學和新的治療靶標來阻斷新冠病毒感染。

研究團隊發現，一種重要的蛋白質修飾類型——「磷酸化」，在這些被感染的肺細胞中變得異常。蛋白質的磷酸化在調節生物體細胞內的蛋白質功能中起主要作用，在正常/健康細胞的情況下，蛋白質豐度和蛋白質磷酸化通常是高度受控的過程。然而，他們發現SARS-CoV-2使肺細胞混亂，導致這些細胞內蛋白質數量和蛋白質磷酸化頻率的異常變化。這些異常變化有助於病毒繁殖，最終破壞細胞，感染細胞的破壞可能導致廣泛的肺損傷。

據研究人員稱，SARS-CoV-2進入肺細胞後，便迅速開始利用細胞的核心資源，而這些資源是細胞正常生長和功能所必需的。病毒利用這些資源進行增殖，同時逃避了人體免疫系統的攻擊。通過這種方式，新病毒形成，隨後離開疲憊且殘酷受損的肺細胞，使其自我毀滅。這些新病毒隨後感染其他細胞，重複同樣的循環。

研究人員檢查了SARS-CoV-2感染後1到24小時內的肺泡細胞，以了解肺細胞立即發生了什麼變化（在SARS-CoV-2感染後1、3和6小時）以及後來發生了什麼變化（在感染後24小時）。

然後將這些變化與未感染的細胞進行比較。提取來自感染和未感染的肺泡細胞的所有蛋白質（對應於不同的時間點），並用稱為「串聯質量標籤」的獨特條形碼標籤進行標記。這些標籤只能通過質譜儀準確檢測，可以對蛋白質和細胞中的磷酸化豐度進行可靠的定量。

論文的共同通訊作者 Darrell Kotton 教授表示：這些結果表明，與正常/未感染的肺細胞相比，SARS-CoV-2感染的肺細胞在數千種蛋白質的豐度和磷酸化事件中顯示出巨大的變化。

論文的共同通訊作者 Elke Mhlberger 教授補充道：這些研究數據還表明，SARS-CoV-2病毒最早在感染後一小時就引起了大量此類變化，為完全劫持宿主肺細胞奠定了基礎。

肺細胞具有重要的生物學特性，而其他研究用於感染病毒的其他細胞類型無法複製這些生物學特性。在患者中受損最嚴重的細胞類型的背景下研究新冠病毒可能會產生我們在其他模型系統中無法看到的見解。

研究人員還分析了他們的數據，以確定COVID-19治療的潛在方法，並發現至少有18種預先存在的臨床批准藥物（最初為其他醫學病症/疾病開發）可以潛在地重新用於COVID-19治療。這些藥物顯示出很大的希望，可以阻止SARS-CoV-2在肺細胞中的增殖。

但論文作者也表示，這項研究還有一定的局限性，研究團隊使用簡化的單細胞類型系統（iAT2s）不能捕捉遠端肺的功能異質性。模型代表了感染和未感染細胞的混合群體。檢測到的反應是否是細胞固有的，以及受感染和相鄰iAT2s之間的一致性尚不清楚。儘管反覆嘗試，但仍無法在感染前對存活的ACE2+ iAT2s進行分類分析。然而，大量證據表明宿主反應發生在感染的細胞中。由於細胞在感染過程中進行交流，理解未感染細胞的貢獻對於全面了解SARS-CoV-2引起的致病變化至關重要。

研究團隊認為，這項研究帶來的信息是無價的，為開發新冠潛在療法、更新新冠療法帶來了新希望，更重要的是為開發一種低成本、有效、省時的治療策略鋪平了道路。

論文連結：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.11.028