大量研究揭示「超突變」惡性膠質瘤是如何逃避化療、免疫療法

2020-11-25 健康界

細胞中充滿大量DNA突變的癌症通常對一種叫做檢查點阻滯劑的藥物有良好的反應，這種藥物可以釋放免疫系統來對抗腫瘤。但是一項新的研究表明，被稱為膠質瘤的惡性腦瘤通常對免疫治療藥物沒有反應，即使腫瘤細胞發生了「超突變」——有成千上萬的DNA突變，在其他種類的癌症中，這些突變會引發免疫系統進入攻擊模式。

波士頓和巴黎的科學家在《Nature 自然》雜誌上發表了一份對一萬多個膠質瘤和臨床結果的分析報告。分析發現，使用檢查點阻滯劑治療腫瘤發生超突變的膠質瘤患者實際上沒有明顯的療效。這一發現有些出乎意料，因為免疫檢查點阻滯劑已被證明通常對其他類型的癌症有效——包括黑色素瘤、結腸直腸癌和子宮內膜癌——如果它們的細胞有缺陷的DNA損傷修復機制並發生突變。這項研究的結果進一步證明了惡性腦瘤所帶來的挑戰。惡性腦瘤最初是通過手術治療的，但很難完全切除，因此需要進行系統的放療和化療。

近年來，免疫治療已成為腫瘤治療的重要手段，但其對腦腫瘤的治療效果尚未見明顯改善。「看起來在神經膠質瘤可以有成百上千的DNA變異和免疫系統仍是抑制,最終不能識別癌細胞是不正常的,」研究人員說。

結果還表明，在預測誰將從免疫檢查點治療中受益時，突變的質量，而不僅僅是它們的絕對數量，可能是重要的。作者寫道:「我們的數據表明，神經膠質瘤缺乏免疫反應可能是由於大腦中免疫抑制的幾個複雜方面造成的，這需要進一步的表徵。」「增加腫瘤微環境中細胞毒性淋巴細胞浸潤的方法可能需要改善神經膠質瘤的免疫治療反應。」

研究人員指出，這項研究還顯示了使用替莫唑胺治療——神經膠質瘤的標準化療——如何導致腫瘤發生超突變並對進一步治療產生耐藥性。研究人員說，替莫唑胺(Temodar)確實對患者有益，但在一些患者中，它似乎也會導致能夠抵抗該藥的超突變細胞的出現，然後這些倖存的膠質瘤細胞會導致腫瘤的進展。研究人員說，這些結果並不意味著替莫唑胺不應該用於膠質瘤患者，但一旦產生耐藥性，進一步使用替莫唑胺治療將不會有效。相反，他們發現另一種名為洛莫司汀(CeeNU)的化療藥物對某些患者似乎仍然有效。

「我們已經證明，人們服用替莫唑胺的時間越長，他們的腫瘤越有可能發生突變，」研究人員表示。他說，用洛莫司汀治療與超突變耐藥狀態無關的發現是一線好消息。「如果病人對替莫唑胺產生了耐藥性，那麼就沒有多少藥物可以提供給他們，但這表明有些病人可能會從洛莫司汀中獲益。我們的數據表明，我們可以嘗試這樣做。」

惡性膠質瘤毫無辦法嗎？可怕的瀰漫性橋腦內膠質瘤重大進展

James T.Rutka教授，INC國際神經外科醫生集團旗下世界神經外科顧問團核心成員、加拿大多倫多大學大外科系主任、多倫多大學兒童醫院SickKids腦瘤研究中心主席、世界知名神外雜誌《Journal of Neurosurgery》主編。在其《Evolution of the Molecular Biology of Brain Tumors and the Therapeutic Implications》論文中，James T.Rutka教授綜述了尋求治療瀰漫性橋腦內膠質瘤(DIPG)方面正在取得的兩個重大進展。

包括多倫多大學在內的科學家已經取得了兩項關鍵進展。發表在《自然-遺傳學》(Nature Genetics)雜誌上的四篇獨立論文確定了一種DIPG生物標誌物:ACVR1基因突變，這種突變在一些DIPG腫瘤中發現。James T.Rutka博士說，這種突變「現在是一種可能阻止DIPG的新藥或製劑的目標」。

一些小組已經開始對DIPG患者進行常規的影像導向立體定向活檢，此外，活檢已被納入一項臨床試驗，以確定哪些DIPG患者可以受益於EGFR抑制劑的靶向治療。從DIPG患者身上獲取組織的範式轉變不僅增加了醫學對該疾病的分子生物學知識，而且提出了重要的臨床考慮。最近的一項研究使用了從腫瘤組織中提取的DNA，這些DNA是通過趨利器活組織切片診斷獲得的，並鑑定了TP53(40%)、PI3KCA(15%)和ATM/MPL(5%)的致癌突變。事實上，PI3KCA是DIPG中描述的第一個突變致癌基因。

文章轉載自：INC國際神經外科醫生集團

相關焦點

  • ...Research | 汪源/陳路/張燕組揭示惡性膠質瘤發生路徑和潛在…
    該研究中，作者通過基因編輯敲除hNSC中GBM相關抑癌基因成功構建了多個高成瘤率的惡性膠質瘤新模型。這些模型很好的模擬了患者 GBM的病理和分子特徵。總的來說，本研究確立了新的高效建模方法，並以此為基礎全景式展示了從hNSC到惡性膠質瘤的癌化路徑和細胞分子圖譜，對理解GBM發病機制和異質性形成原理並在此基礎上開發臨床早期診療策略具有重要意義。
  • miR-135a選擇性殺傷惡性膠質瘤
    」的文章，發現一種在神經膠質細胞高豐度表達的小分子RNA：miR-135a對惡性膠質瘤具有選擇性殺傷作用。因此當今膠質瘤治療的研究重點是探索膠質瘤發生發展的分子機制和尋求更加具有特異性的治療靶點。 在這篇文章中，研究人員報導了在惡性膠質瘤的分子靶向治療基礎研究方面的一項重要進展：一種小分子RNA選擇性殺傷惡性膠質瘤。他們發現小分子RNA miR-135a在惡性膠質瘤中低表達，並與臨床病理分級呈負相關關係，這提示miR-135a的缺失可能參與了膠質瘤的發生發展。
  • 惡性膠質瘤能治好嗎?對抗惡性膠質瘤的臨床挑戰
    (二)膠質瘤細胞利用腦白質束和脈管系統從主要腫瘤核心遷移。移植入SCID小鼠的神經膠質瘤小鼠模型，如人神經膠質瘤D54- eGFP細胞，很好地概括了在人類中觀察到的這種生物學現象。正如在免疫缺陷小鼠顱內植入的綠色螢光蛋白+腫瘤的最大強度項目中所見，綠色螢光蛋白+腫瘤細胞從腫瘤核心分支出來(白色箭頭)，並附著在腫瘤核心外的CD31 +血管(紫色)。
  • Cell:新研究有助鑑定出對免疫療法作出反應的侵襲性乳腺癌
    這類免疫治療藥物對於晚期黑色素瘤（最為致命的皮膚癌）和其他癌症患者具有突破性意義。去年10月，發表在New England Journal of Medicine期刊上的一項研究報導聯合使用阿特朱單抗-化療藥物方案可延長某些PD-L1蛋白陽性的三陰性乳腺癌患者的無進展生存期（NEJM, 2018, doi:10.1056/NEJMoa1809615）。
  • CNS:近期癌症免疫療法突破性研究成果一覽
    作者們回顧了微生物群調節化療、放療以及免疫治療的重要研究進展，討論了參與癌症治療調節的微生物種類、作用機制，以及通過靶向微生物群提高抗癌功效的可能性。微生物群由共生細菌和生活在宿主上皮屏障上的其它微生物組成，影響著大量的生理功能，包括維持屏障的內穩態，調節新陳代謝、造血作用、炎症、免疫力等。微生物群也參與了癌症的發生、進展和轉移。
  • 人民日報:正確認識免疫療法
    今日話題 免疫療法作為手術、放療和化療之後的「第四種療法」，已經得到了一定的認可。有專家提出，隨著免疫療法展現出良好的效果，可能不再僅僅將其作為補充治療的方法，一些患者的治療介入時機可以適當提前，多種治療方法也應該融合。
  • 腫瘤免疫療法為何獲得諾貝爾獎?真能攻克癌症?專家詳解
    常用的化療藥物有幾十種，機理各有不同，但是無論機理如何，它們的作用都是殺死快速分裂的細胞，因此對癌症有不錯的效果。但是化療藥物的死穴是它們並不能區分惡性細胞還是正常細胞，因此化療藥物在殺死癌細胞的同時，也會殺死大量人體正常分裂細胞，這就是為什麼化療對骨髓細胞，肝細胞，消化系統等都有非常嚴重的副作用。
  • 抗癌藥物發展的「三大革命」:化療、靶向治療、免疫療法
    抗癌藥物發展到目前為止，先後出現三次大革命: 第一次是細胞毒性化療藥物，第二次革命是「靶向治療」，第三次革命是免疫療法。免疫療法的成功不僅革命性地改變了癌症治療的效果，而且會革命性地改變治療癌症的理念。相對來說，免疫療法是真正的抗癌革命，是解決癌症的最合理手段。
  • 癌症免疫療法新技術——溶瘤假病毒
    文丨白露自免疫檢查點抑制劑首次成功應用於黑色素瘤患者以來，抗癌免疫療法已經變得多樣化，並聯合放療、化療成為多種惡性腫瘤適應症的治療標準。目前批准的免疫療法包括針對免疫檢查點和腫瘤相關抗原的單克隆抗體、免疫刺激細胞因子、CAR-T細胞、基於樹突狀細胞的癌症疫苗，以及局部應用的溶瘤病毒療法。
  • STAT3信號通路在惡性腦膠質瘤中的研究進展
    其具有惡性度高，對常規手術切除、放療和化療均不敏感的特點。儘管近年來治療手段不斷進步，但高惡性度腦膠質瘤患者的平均存活時間僅為1年左右。而細胞核作為細胞內信息調控中心，在惡性膠質瘤細胞的增殖和侵襲過程中的作用無可替代，而相關的靶基因可能與惡性膠質瘤的治療密切相關，因而對其功能的進一步研究就顯得尤為重要。
  • 惡性膠質腦瘤關鍵基因的突變
    核心提示：研究人員發現，IDH1和IDH2基因突變只出現在惡性膠質瘤中，在病人正常的組織細胞中則沒有，這是這項研究最關鍵的發現之一，因為這樣靶向治療才有意義，也才可能實現。
  • 科學家識別出治療黑色素瘤免疫療法的新型潛在靶點
    一項刊登在國際雜誌Clinical Cancer Research上的研究報告中，來自QIMR Berghofer醫學研究所等機構的科學家們通過研究揭示了為何某些黑色素瘤患者對免疫療法反應不佳，相關研究結果或能幫助研究者開發治療潛在致死性癌症的新型靶向性療法。
  • 兩篇研究揭示HLA基因雜合性丟失讓非小細胞肺癌逃避免疫系統破壞
    ）上提供的數據，在分析的40%的非小細胞肺癌（NSCLC）病例中檢測到一種特定的基因變化允許癌細胞逃避免疫系統檢測。通過與McGranahan博士一起，我們開發出一種方法來分析我們是否在肺癌中觀察到一種潛在的免疫逃避機制---人白細胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）位點的雜合性丟失（loss of heterozygosity, LOH），以及如果我們發現它發生的話，研究它的發生率和它如何可能影響腫瘤進化。」
  • PLoS ONE:研究發現幫助腦腫瘤細胞蔓延的蛋白質
    2013年9月20日訊 /生物谷BIOON/--近日，伯明罕阿拉巴馬大學科學家發現了一種分子途徑，此分子途徑幫助惡性膠質瘤細胞傳播和入侵原先健康的腦組織。研究結果發表在2013年9月19日的PLOS ONE雜誌中，新研究發現了新的藥物治療靶標。腦膠質瘤佔腦腫瘤的約三分之一，存活率不佳。
  • 新研究揭示黑磷光免疫療法可增強抗腫瘤療效—新聞—科學網
    近日，深圳大學教育部二維材料重點實驗室教授張晗團隊聯合布法羅大學教授ParasN.Prasad、深圳羅茲曼國際轉化研究院教授謝中建，提出了基於黑磷材料的光免疫療法
  • 腦瘤專家高允旺提醒:低級別腦膠質瘤,引發的癲癇要重視
    國內外研究發現，這類腫瘤大部分是一些低級別腦膠質瘤，主要位於皮質，生長緩慢，除慢性癲癇外，沒有神經系統損害的症狀和體徵，從癲癇發作到確診為腫瘤的時間往往需要數年或數十年。 低級別膠質瘤的臨床特點主要表現為癲癇發作，部分是難治性的。
  • 混合納米反應器—一種便捷的策略協同提升化療-免疫療法(本期推送:吳嘉言)
    合理設計的納米混合反應器可以提升腫瘤免疫療法，例如進行芬頓反應催化劑、穀胱甘肽清除反應等。
  • 癌細胞逃避凋亡機制研究獲進展
    由中國科學院動物研究所、上海血液學研究所等單位共同開展的合作研究，揭示了幹細胞因子受體C-KIT在白血病和胃腸間質瘤細胞逃避凋亡中扮演的重要角色。
  • 得了癌症,不化療還有什麼方法嗎?免疫療法或可一試
    化療的原理，就是利用外界的藥物殺死已經產生的癌細胞。缺點就很明顯，這種藥物無法對體內的好壞細胞進行區分，在殺死癌細胞的同時，也會剿滅大量的健康細胞。化療是一把雙刃劍，選擇化療也是一種無奈的方法，至少可以延長患者的存活期限。只不過，患者需要為此忍受，常人難以忍受的痛苦。化療的另一個問題，就在於無法阻擋癌細胞的擴散。