是該搞一個《國際微生物組計劃》了

 
「想搞清楚微生物如何影響人和地球的健康，需要啟動一個《國際微生物組計劃》」2015年10月29日的《自然》周刊刊登了德國、美國和中國的三位科學家的建議，他們分別是德國馬普海洋研究所的 Nicole Dubilier教授、美國夏威夷大學的Margaret McFall-Ngai教授和中國上海交通大學的趙立平教授。

既然老趙摻和了這事，就讓老趙儘量用大白話給大夥說說我們這個《國際微生物組計劃》的建議到底想幹什麼吧。下面就對這份建議的主要內容做些翻譯和解讀：

首先，微生物在地球上無處不在。從美國懷俄明州黃石公園滾燙的熱泉裡，到 800米冰層以下的南極暗湖裡，只要去找，都能發現有微生物活動。現在的人類可以說面臨著前所未有的各種挑戰，有化石能源枯竭危機，有傳染病和慢性病對健康的威脅，有農業歉收帶來的糧食短缺等等。毫不誇張地說，地球微生物群落（有個時髦的新名字叫微生物組）在地球生物圈和人類健康中起到的作用完全超乎我們原來的想像，搞清楚這些微生物組的功能和作用，會極大地幫助人類克服目前遇到的種種環境、健康和社會危機。

正因為認識到了微生物對人和地球的重要性，美國一批處在學科前沿的科學家在本周出版的《科學》周刊上，提出開展「聯合微生物組研究計劃（Unified Microbiome Initiative，簡稱 UMI）」的建議。

UMI是經由白宮科學與技術政策辦公室、加利福尼亞   Oxnard的Kavli基金會組織這些科學家經過一系列研討後提出來。UMI將把美國國立衛生研究院、美國自然基金委、美國農業部、美國能源部、美國環境總署等政府部門和私立基金會以及企業界的力量動員和整合起來，開展對人體、植物、動物、土壤和海洋等幾乎所有環境中微生物組的深入研究。這是美國在推出腦科學計劃和精準醫學計劃以後，又一個舉世矚目的大科學計劃。

可以預計，就像美國的腦科學計劃和精準醫學計劃推出以後，世界各主要國家都會紛紛響應那樣，隨著美國 UMI的推出，歐盟、中國、日本等國家和地區也會推出自己的微生物組計劃參與競爭。

2015年 7月份，老趙到美國夏威夷大學訪問，見到了正在積極推進 UMI的  Margaret McFall-Ngai教授，隨後在環境微生物學戈登會上見到了德國馬普海洋研究所的 Nicole Dubilier教授。與她們聊天期間，大家都意識到，隨著各國對微生物組研究的重視，會有大批經費投入，會產生海量的數據。這對於我們這樣的搞微生物組研究的學者，當然是一件大好事。不過，談話間，我們也都感到，各國的微生物組研究如果缺乏必要的協調，各用各的標準，各用各的方法的話，產生的數據就難以進行比較和整合，那將會是巨大的浪費。這種無序的狀態，不利於全球協調一直去解決只有把全球的數據整合在一起才能揭示的問題和規律，例如，微生物組在地球氣候變暖中的作用等等。於是，我們萌生了建議各國聯合起來，啟動一個《國際微生物組計劃》的想法。Nicole回到德國後，與《自然》雜誌的微生物學科的編輯做了溝通，對方也認為這是一件重要的事情，應該呼籲一下。於是，經過 2各多月的努力，就有了今天《自然》雜誌刊登的這篇建議。

「地球生物群落並沒有國界線，揭示它的秘密需要全世界的努力。」
「微生物組研究的成功需要全世界生物學家、化學家、地質學家、數學家、物理學家、計算機專家以及臨床專家的合作。」

「作為來自德國、中國和美國的科學家，我們呼籲在 UMI這樣的計劃基礎上，建立《國際微生物組研究計劃》(InternationalMicrobiome Initiative, IMI)，希望能夠得到全世界的資助機構和基金會的支持。這樣才能保證不同國家和研究領域能夠共享標準，並且實現已有的微生物組研究計劃的整合。」

一場微生物學革命正在蓬勃興起

給本科生同學上課時，我在第一節課就強調，做微生物的人，需要掌握 4門技術：1）顯微技術；2）純培養技術；3）DNA操作技術；4）大數據分析技術。有了顯微技術才有了微生物學科的誕生。胡克發明了顯微鏡，並且第一個看到了真菌的孢子長什麼樣子。列文虎克用顯微鏡看用牙籤從牙齒上刮下來的東西，發現有無數的「小動物」在遊動。因此，顯微鏡讓科學家看到了一個肉眼看不到的新的生物世界。純培養技術讓科學家可以把自然界裡的細菌養在實驗室裡，從而可以從容不迫地做各種研究。科赫第一個發明純培養技術，把炭疽桿菌培養出來，接種給健康小鼠，結果證明炭疽桿菌是引起炭疽病的病原菌，從而創立了疾病的細菌傳染學說，為人類控制傳染病做出了巨大的貢獻。

但是，直到上個世紀八十年代末，微生物學家認識微生物的手段一直沒有發生實質性的變化，除了設備更高效和精緻一點，基本原理都是靠顯微鏡觀察和純培養研究，與列文虎克、科赫的方法沒有實質性差別。

一位叫卡爾沃茲的微生物學家徹底改變了我們認識微生物世界的方式，他第一個用細菌的 16S rRNA基因的序列對細菌進行親緣關係的研究，結果發現，不同的細菌，這個基因的序列不太一樣，親緣關係越近的，這個基因的序列就越像。因為這個基因是所有細菌都有的，因此，用這個基因的序列可以把地球上所有細菌的「家譜」都做出來。已經有純培養的研究的比較清楚的細菌，它們的 16S rRNA基因的序列先被測定了出來，做成了一個進化樹，每個細菌是一個分支末端的一片樹葉。然後，一位叫諾曼佩斯的微生物學家開始直接分析環境樣品裡面的 16S rRNA基因的序列，結果發現了很多未知細菌的序列。幾乎每次分析一個樣本，都會發現很多與已知細菌的  16S rRNA基因的序列差別很大的新的細菌。在有了高通量的二代測序技術以後，人類發現新的微生物的速度更是快到了令人瞠目結舌的地步，例如，「利用經典的微生物分類學方法，目前只鑑定出35個細菌和古菌的「門」，但是過去幾年的測序研究使這一數量提高到接近 1000。」「門」是很高的生物分類單元，例如，人和跳蚤就分別屬於脊椎動物門和節肢動物門。1000個門的細菌該是多麼豐富多彩的生物世界啊？

新的微生物的發現不斷地挑戰這科學家對生物進化的認識，甚至在修改著生命的定義。例如，2003年發現的「巨病毒」，1997年第一次發現時，被錯誤地鑑定成細菌，因為它有著上千個基因，完全顛覆了原來對病毒的認識。因為病毒是沒有自己的新陳代謝系統的，處在生命和非生命的邊界上，只能在活細胞裡繁殖，一般只有幾個或者幾十個基因。

通過對環境樣品裡的 DNA進行測序，不僅讓我們知道自然界原來有著那麼多奇奇怪怪的微生物，而且開始讓我們知道這些微生物對地球的健康和地球上的植物、動物乃至人類的健康都是至關重要的。

例如：「存在於農作物、樹木和其他植物內部和表面的微生物、以及這些植物生長的土壤裡的微生物，為植物提供了氮、磷和其他許多重要的營養素。這些微生物還能降解汙染物，抑制病原菌的活動。許多公司，比如孟山都（Monsanto），認識到土壤和植物共生微生物提高農業生產率的能力仍具有巨大的開發空間，正在投入成百萬的美金用於該領域的研究和開發。」

「海洋微生物通過光合作用產生我們呼吸需要的 50％的氧氣，並從大氣中清除了大致相同比例的二氧化碳。另外，海洋微生物還清除了全世界海洋中90%的甲烷。在過去的十年中，研究性航海，比如Tara Oceans和Global Ocean Sampling Expedition已經採集、測序並分析了大量的海洋微生物。」海洋中的細菌、古菌、病毒和真核微生物是地球上的初級生產者，它們可以把二氧化碳變成有機物為食物鏈的底層提供營養素，有些微生物可以參與有機物的再次礦化過程，還有的可以在海底沉積碳素。因此，微生物參與了地球的物質大循環，沒有微生物，地球將是一片死寂。

「通過分析人體表面和內部的微生物的基因組、轉錄組、蛋白質組和代謝組（這些組學分別對基因、RNA、蛋白質和代謝物進行分析），人類開始認識到微生物在維持人體健康中起到的關鍵作用。比如，組成複雜的腸道菌群能夠幫助人體抵禦疾病、為人體提供營養、甚至在出生之前就開始影響人體的發育。」最近有研究發現，母親腸道菌群產生的代謝物可以進入胎兒體內，從而影響胎兒的發育。而有益菌通過母親的產道、乳汁和皮膚在新生兒出生後第一時間進入腸道，形成優勢菌佔領腸道，是保證一生健康的重要基礎。有益菌通過母親世世代代傳遞給孩子，成為在基因遺傳之外，每個家族可以世代傳遞的最寶貴的健康財富。

微生物革命的絆腳石

文章認為，有兩個主要絆腳石阻礙了我們對微生物在生物圈中起到的作用的認識。一是生命科學領域的不同學科之間的 「碎片化」，二是正在進行的微生物組研究之間缺乏協調合作。

長期以來，科學家都是在各自的學科領域活動。例如，植物學家和動物學家可以對微生物沒有任何關注，但依然可以在自己的學科取得很大成就。但是，越來越多的研究表明，「對植物和動物的研究都要根植於微生物學」。例如，「數十年來，科學家們都在人體生理和基因表達的範疇內研究哺乳動物消化道的晝夜節律。然而就在過去的兩三年間，生物學家發現，每天腸道運動的周期性，如消化酶的產生、腸道細胞的基因表達等等，都依賴於腸道菌群的活動。微生物產生的化合物可以直接改變腸道，或進入宿主的血液系統，通過神經、激素和免疫通路影響中樞神經系統。」

現有微生物組研究計劃的問題

2005年10月，在巴黎召開了一個「人類微生物組圓桌會議」，討論如何在世界範圍內啟動人類微生物組計劃，並發表了「巴黎聲明」。研討會之後，「國際科學界開展了至少8項人體微生物組研究計劃，包括美國人體微生物組計劃，加拿大微生物組研究項目， MetaHIT（歐盟和中國參與）以及日本的人體元基因組研究項目。」

現有微生物組研究計劃的問題

2005年10月，在巴黎召開了一個「人類微生物組圓桌會議」，討論如何在世界範圍內啟動人類微生物組計劃，並發表了「巴黎聲明」。研討會之後，「國際科學界開展了至少8項人體微生物組研究計劃，包括美國人體微生物組計劃，加拿大微生物組研究項目， MetaHIT（歐盟和中國參與）以及日本的人體元基因組研究項目。」

「這些研究計劃生成了大量的數據，但是很難對這些數據進行比較和整合。例如，很多人體微生物組的研究利用 16S rRNA基因識別到種（也叫可操作分類單元OTU）的水平，並確定不同細菌的進化關係。使用不同的擴增16S rRNA基因的引物（為DNA合成提供起始點），最終獲得的序列數據會有很大的差別。用不同的軟體包分析同一個生物樣品的測序數據，對該樣品含有的微生物物種數量的估計可以差2-3個數量級。」

「不同的人體微生物研究採用的方法不同，導致不能有效地比較和詮釋這些研究結果。 2008年成立的國際人體微生物組聯盟（International Human Microbiome Consortium）和2011年開展的國際人體微生物組標準項目（  International HumanMicrobiome Standards），已經嘗試去解決這些問題。但是，許多國家的微生物組研究計劃已經進行得很久了，這些協調和標準制定的努力才開始做起來。這些推動各國項目協調和標準化的努力，都遇到各個國家在數據分享和所有權和產權的政策方面的差異帶來的困擾。」

全球化的解決辦法

「我們認為 IMI可以能夠更好的解決這些問題。任何一項微生物組的研究需要大量的合作，需要具備微生物或高等生物專業知識的基礎和應用生物學家，需要能開發從海量測序數據中提取有用信息的方法的信息學家和數學家」，作為細胞間通訊和和與環境互相影響的手段，微生物產生各種化合物，並與其它生物和非生物環境之間交換這些化合物，而化學家、物理學家和工程師可以開發檢測和調控這些物質的新方法。

IMI可以召集所有這些學科的專家一起工作，使微生物組的研究從目前的了解「誰在裡面」的編目階段再前進一步，去回答「誰在幹什麼？和誰一起幹的？怎麼幹的？」的問題。想從一個國家招募這樣廣範圍的具有不同專業智能、學識和技術的專家是很困難的。

「IMI的參與人員可採用比較的方法來揭示地區和全球範圍內微生物組結構和功能的關係。對美洲原住民和以狩獵採集為生的非洲人的研究展示了比較學方法的潛力。與居住在工業化社會的人相比，美洲原住民和以狩獵採集為生的非洲人的腸道微生物的多樣性更高，而腸道菌群的高多樣性與更高的健康水平可能有關係。」

「與單獨一個國家所能產生的知識相比，IMI通過將全球各地科學家的數據匯總在一起，能夠產生更多的知識，認識更深刻和普遍的規律。由於測序儀器價格持續走低，大量的單個實驗室產生的數據量將很快超過傳統大型測序中心（例如加利福尼亞沃爾納特克裡克的聯合基因組研究所JGI）。但是，對於任何一家實驗室，測序樣本數還是有限的，而且研究者的生物信息學分析能力也有限。」因此，如何把成千上萬的單個實驗室產生的數據進行整合和關聯，發現影響全球的普遍性的規律，成為「國際微生物組計劃」能否成功的標誌。

「IMI可以推進來自不同研究所和國家的數據的整合，這對沒有足夠基金來支持全球性研究項目的國家尤其重要。例如，雲端計算平臺可以允許研究者測序數據一出來就進行上傳和分析。此外，IMI還可以控制和管理對元數據的調取和利用（以一個人體腸道微生物樣品為例，元數據即指與宿主疾病表型相關的數據），如果沒有元數據，測序數據的解讀是不可能的。這也可能是一種保護研究人員、資助機構和有關國家的智慧財產權的方式。」

我在2007年國際微生物組聯盟成立(IHMC)以後，一直擔任執行委員會的委員。IHMC一直試圖解決各國數據的共享問題，但卻困難重重。一個很重要的原因是，科學家和給他們提供經費的政府機構都擔心數據共享以後，別人把自己辛辛苦苦採集的數據拿去搶先發表論文和申報專利，如果這樣，沒法子向納稅人交代。DNA序列數據本身是很難利用的，想解讀這些序列數據的意義，需要有描述樣本的特性的數據，也就是可以「解釋數據的數據」，叫做「元數據」。想知道病人和健康人的腸道菌群的 DNA序列的差別，就需要知道，哪些序列是病人樣品來的，哪些是健康人樣品的，否則，一大堆 DNA數據很難利用。正因為元數據是解釋DNA序列數據的關鍵，IHMC在達成 DNA數據應該即時共享，也就是只要經過整理達到基本的標準，就應該共享，但是，對涉及到健康有關的元數據，各國都以涉及到病人隱私，知情同意書裡不允許與第三方共享等辦法來避免把元數據提交到公共資料庫，以此來保護自己，避免出現自己的數據自己解讀不了，結果被別人搶先發表和申報專利的尷尬局面的出現。不過，目前國際上沒有統一的數據交換行為準則和適用的交換機制。單個實驗室雖然可以產生不少數據，由於樣本數偏少和缺乏相應的計算工具和經驗，也很難把自己的數據深入挖掘，發現規律。從這個意義上說，各個實驗室其實也希望能有一個機制，既可以共享數據，還能夠共享數據以後產生的智慧財產權。IMI設想通過有控制地釋放元數據來達到這一目的，這是IMI不同於以往很多共享數據的努力的地方。

「最重要的是，當科學家需要解決影響全球生態圈的問題時，IMI就是必不可少的了。雖然世界各地發生的微生物組參與的影響生物圈的事件並不相同，但是這些事件造成的影響卻可以被全世界感受到。微生物組產生的溫室氣體，比如過度施肥的中國農田中反硝化細菌產生的氮氧化物、澳大利亞和紐西蘭成百萬頭瘤胃動物消化道中的古菌釋放的甲烷，可能很大程度上促進了全球變暖。億萬噸人工製造的有毒化學物質進入環境，已經壓倒了地球微生物降解和循環利用這些物質的能力。抗生素的濫用促進了慢性疾病，包括肥胖、糖尿病和癌症的世界性大流行。解決這些問題的辦法還是要來自於各地自己的努力，但是，IMI對於保證國際科學界產生的數據具有可比性是必不可少的。」

「對於 IMI應該如何設計、運行，我們並沒有全部的答案。因此，我們認為，建立一個國際微生物組研究計劃的第一步應該是把全世界優秀的、能夠引領微生物組研究方向的科學家聚集起來，討論IMI的目標。不過，即使在這個起始階段，還是可以提出IMI需要具備的要素的（見「國際微生物組研究計劃的四個職責」）。」

「只要相關領域的研究群體都願意重新開始並遵守新的規則，我們相信一項國際微生物組研究計劃比其他方法更能有效地促進研究的標準化和協調性。這個計劃具有前瞻性，因為研究世界上所有微生物所需要的方法和工具才剛剛出現。而且，如果能夠借鑑研究海洋生物的項目「Census of Marine Life」那樣，成立由來自生命科學各個領域的研究人員組成的工作組，IMI的研究範圍比已有的任何一項研究項目都要廣闊。」

「最後，IMI可以對解析研究數據、發表論文和申請專利非常重要的元數據（metadata）加以整理，並控制對這些元數據的訪問權，以此解決數據共享和智慧財產權保護糾紛。產權保護一直困擾著以前的各種計劃和項目的數據共享問題。」

「必須儘快啟動國際微生物組計劃，這樣才能避免在不同國家開展各自的微生物組研究計劃以後，為了協調合作和數據共享，再去做各種糾正和補救。我們希望那些已經在國際研究的開展中起關鍵作用的私人基金會支持IMI的建立，包括資助海洋微生物項目（MarineMicrobiology Initiative）的  Gordon and Betty Moore基金會、資助Census of Marine Life項目的Alfred P. Sloan基金會、資助 Brain Initiative的 Kavli基金會、以及資助Global Health Program的Bill Melinda Gates基金會。」

我們為什麼呼籲由各種非盈利為目的的私立基金會聯合起來啟動IMI，而不是由政府機構來做這件事情呢？一個很重要的原因是，各國政府是用自己國民的稅金來支持自己的微生物組計劃，他們和他們支持的科學家最終都要對納稅人的錢負責人，必須向自己的國民報告錢花了以後，有哪些成果，特別是形成了哪些智慧財產權，促進了哪個行業的技術進步。在這樣的背景下，各國政府機構和他們資助的科學家很難坐下來討論清楚數據共享的問題，關鍵是在智慧財產權上難以達成一直。而目前比較緊急的，是要對採樣、DNA提取和測序流程等數據採集的方法做標準化，同時，也需要對如何解讀數據以及解讀成果的共享達成一直的意見。考慮到幾個大的基金會，已經在投入巨資支持微生物組研究，而它們的主要目的不是產生智慧財產權，而是產生令全人類都受益的新知識。因此，由私立基金會資助一批學科前沿的科學家，率先形成數據採集和共享的規範，相對可能比較容易一些。在這些規範形成以後，再鼓勵政府資助的科學家加入。其實，只要各國政府資助的項目能依照IMI建立的標準去採集數據，也就令IMI的使命完成了一大半。

因此，「我們也鼓勵各國的資助機構把他們的研究計劃向國際合作開放、並採納 IMI制定的任何標準。最後，我們呼籲所有的科學家通過共享數據來幫助IMI成為可能。」

「通過開展一項國際微生物組研究計劃，我們可以獲得成果真是不可勝數。缺乏協調的、不同國家各自為政的微生物組研究計劃必定會浪費研究者的精力和納稅人的金錢。讓我們超越國界線的藩籬，獲得能夠使整個人類社會受益的普適的科學認識吧。」

「國際微生物組研究計劃（IMI）的四個職責指導原則。建立一個工作組，負責監督微生物組研究指導原則的制定和實施，充分利用並改進其他項目（比如   Earth MicrobiomeProject）已經建立的原則。這個工作組制定方法學、數據分析、數據共享、智慧財產權的標準，並與資助機構和出版商一起確保研究人員遵守這些原則。

首要任務。以保證地區和全球範圍內的數據的比較分析為目標，確定一個共同的研究日程。比如，在人類微生物組研究中，增加採樣人群的數量和多樣性可以成為一個首要任務。

研究工具。為微生物組研究找到新的跨學科的研究方法。例如，能夠分辨亞細胞結構和揭示微生物細胞功能的共聚焦、低溫X線斷層攝影術等成像技術，監測微生物代謝物的產生和交換的方法。

論壇。建立交流平臺，使同一國家和不同國家的研究可以進行討論和交流，開展培訓新一代微生物組科學家的項目，開展教育吸引普通大眾的推廣項目。一個很好的例子是「 Ocean Sampling Day’scitizen’s campaign」活動，招募能夠幫助採集環境數據的公民。」（生物谷Bioon.com）