文｜時光派作者@懷瑾
2021年，你還不懂主流幹細胞技術？
點進來，一文讀懂！
認識幹細胞幹細胞，顧名思義就是具有乾性的細胞；它們一方面能自我分裂、維持數量，另一方面能分化成不同的特化細胞，維持不同組織器官的功能和「年輕態」。有幹細胞之處，就有新生、復原的希望，因此幹細胞一直是抗衰領域的熱詞。
幹細胞隱居在不同器官角落，但仍具備乾性；當咱們的器官損傷、衰老時，幹細胞能夠補足所需的、新的特化細胞，所以出生以後，幹細胞又被稱為組織器官後備軍。
人類的幹細胞分為胚胎幹細胞和成體幹細胞兩種，前者只在胚胎發育過程存在，而後者陪伴我們一生。
成體幹細胞分為造血、神經、間充質、上皮幹細胞等幾類，它們管控不同組織器官，被稱為「組織器官後備軍」。當器官受損或局部細胞衰老時，相應的成體幹細胞活化，起到修復組織、補足特化細胞數量等作用。
圖-幹細胞(黃字)對不同器官「終身聯保」
簡單介紹過後，我們按將照幹細胞種類，講講不同幹細胞各自有什麼功能、風險，目前應用技術發展到什麼程度。
「觸手可及」的2種幹細胞療法讀者一聽幹細胞，便希望立即得知哪些幹細胞比較容易獲得。所以咱們決定，從已入駐醫療機構的最常見幹細胞療法，造血幹細胞、間充質幹細胞說起。
1、造血幹細胞移植
造血幹細胞（HSC）移植主要用於臨床某些疾病治療，並非主流「抗衰老技術」。HSC既能分化血液細胞，也能分化免疫細胞，白血病、地中海貧血、鐮刀紅細胞貧血、血紅蛋白病等血液或免疫相關疾病患者，都能從HSC移植治療中獲益。[1]
HSC現主要有兩種來源：骨髓和臍帶血；外周血也有少量HSC，可成為未來重點發展的來源[2]。
電視劇裡常演的捐骨髓、骨髓移植，本質就是捐贈骨髓中的HSC。它的缺點是捐獻過程需骨髓穿刺，十分痛苦，自願「出髓出力」的人並不多。
臍帶血是新興的HSC來源，但一份捐獻者的臍帶血往往不夠一個患者使用。目前很多國家都組織了臍帶血庫，捐過的人未來有需要可優先從血庫中獲得臍帶血資源。
2、間充質幹細胞移植
間充質幹細胞（MSC）是來源於人體骨髓、脂肪、臍帶、子宮內膜、牙髓等部位的成體幹細胞，能夠分化成骨頭、軟骨、肌腱、骨髓、脂肪等組織。它既能治療疾病，也有潛力延緩衰老[3]。
（1）在治療臨床疾病方面
MSC可治療自身免疫病，例如多發性硬化症、克羅恩病、一型糖尿病、紅斑狼瘡等，此外還有肝病、腎病、心血管病等諸多臨床試驗進行中。
MSC在體內可識別、遷徙至受損部位修復組織；此外它具備抗炎、抗菌、抗凋亡和免疫調節功能等。目前，MSC細胞治療是再生醫學領域、抗衰老領域相對容易普及、可能領先登入大眾醫療的療法。
MSC最大優點是安全，因為存活時間較短，不用擔心癌變；其缺陷是療效受個體差異、身體狀態影響，常常「打了也白打」。弄清複雜身體環境對MSC的影響、開發個性化療法、對MSC進行合適的預處理，是MSC起效所必需。[4-6]
據我們調研，目前MSC在抗衰老領域尚不具備嚴正的臨床證據，通常也無法經由醫生處方獲得。國內外一些私人診所、消費醫療中心已推出了良莠不齊的MSC抗衰治療，我們無法推薦大家「哪家機構更靠譜」，但我們小結了（理論上）不同來源MSC的品質和潛力——如果商家列出的、琳琅滿目的MSC讓你暈頭轉向，請參考下表[7]：
說完大家相對容易接觸的2種幹細胞療法，接下來介紹2種不太可能運用的幹細胞技術，它們的特點是：潛力大，但尚未摸清其複雜操作條件，目前難以運用於人。
1、神經幹細胞：技術太不成熟
神經元不具備增殖能力，其受損嚴重時會萎縮死亡，個體的腦/運動功能便被影響。使用神經幹細胞，理論上可治療與衰老相關的神經疾病（例如青光眼、老年失明，帕金森病、阿爾茲海默病等），嚴重的急性神經創傷（例如「車王」舒馬赫頭部受創導致中樞部分神經死亡），和腦缺血、腦出血等。它們可能通過以下原理髮揮治療作用[8]：
遺憾的是，現在沒有一項NSC療法完成人類臨床試驗。雖然媒體一直傳舒馬赫將通過神經幹細胞技術重建中樞神經系統，但稍知曉生物學的人都知道這幾乎不可能。我們連健康人的大腦如何工作都不清楚，又何談將NSC放對位置，並確保其與原有神經網絡融合？一旦出錯，輕則無效，重則可能致瘤，風險很高。所以，該技術目前不應冒險在人體運用。
2、胚胎幹細胞：潘多拉魔盒 太強使不得
胚胎幹細胞（ESC）是僅存在於胚泡(受精後數日)內側的細胞團。
ESC具有高活性的端粒酶，只要培養環境適宜，就能永生。
這麼厲害的ESC，不計較風險的話，能有什麼用途？
在體外培養胚胎幹細胞的過程中，只要添加不同試劑，就能引導ESC朝著特定方向分化，想補哪就補哪。例如誘導ESC分化為免疫細胞，可以提高癌症病人的免疫力；誘導ESC分化為胰島細胞，可以恢復糖尿病人合成胰島素的能力；誘導ESC分化為心肌細胞，可以改善心衰患者的心功能；誘導ESC分化為神經元，可以治療帕金森病、老年痴呆或腦血管病...... 此外，ESC還可替換視網膜、肝臟、小腸的細胞等，潛力無限。[9-11]
將ESC與細胞外基質等「生物材料」混勻，製備成「生物墨水」，便可3D列印出外形、功能都槓槓的全新器官，用於器官移植。
圖-生物墨水的製備[12]
ESC技術這麼強，圖景這麼好，發展卻十分緩慢（對咱們這種靠讀文獻的編輯而言，簡直和「停了」無差）。一方面是因為ESC過於全能，分化條件難把握、注入體內可能致瘤，另一方面是它的獲取過程不人道。
ESC的最佳來源為胚泡，這意味著要想獲得人類的ESC，就得破壞受精不久的胚胎。雖然未成形、未發育大腦的胚胎算不算「人」、有沒有「人權」是爭議話題，但為獲取ESC破壞早期胚胎，相信在任何國家都是危險的行為。
李碧華原著《三更之餃子》是吃胎兒葆青春的鬼故事
「人造ESC」：誘導多能幹細胞2006年，一位名叫山中申彌的日本科學家，用成年的普通細胞，逆向分化出了和ESC一樣全能的幹細胞，解決了ESC來源不足的問題！
這種由普通幹細胞逆向分化而來的全能幹細胞，被稱為誘導多能幹細胞（iPSC），該技術於2012年獲得了諾貝爾獎。我們近幾年看到的幹細胞重磅新聞，多數源於iPSC，例如：全世界唯二例治癒的愛滋病，首次成功移植的人造頭皮(有感覺、能出汗、能出油、能長頭髮)等等。
iPSC的出現，帶來了巨大的抗衰機遇，接下來我們將對它進行詳細介紹。
1. iPSC從何來
山中申彌主要通過添加一些試劑，人為強迫普通細胞表達以下轉錄因子（又被稱為山中因子）：Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc，經過3-4周時間，它們當中就有0.01%-0.1%能變成iPSC。這個過程比想像要漫長，也要低效。
2. iPSC的用途[13]
（1）各種ESC能做的治療：修補各個衰老/損傷器官、3D列印全新的移植器官......
（2）篩藥工具：理論上，iPSC可獲得每個人個性化的組織細胞，用於篩選個性用藥，或測試藥物毒副作用~是未來精準醫療的好幫手！假設我們成功將患者自身iPSC（有自己的遺傳信息）誘導表達為心臟細胞，則可用它們篩選出適合此人的心臟病用藥——要是沒有iPSC，只能從患者心口切一塊兒來做試驗了......
（3）癌症治療：iPSC可用於製備大量免疫細胞，人工修飾這些免疫細胞，為它們添上可瞄準癌細胞的嵌合抗原受體（CAR），製成CAR-T細胞「飛彈」，輸回癌症患者體內便可特異性攻擊腫瘤——CAR-T療法是癌症治療的重要創新，另有CAR-NK細胞產品也可以抑制腫瘤生長。
圖-CAR-T療法原理
（4）抗衰老：2011年就有論文報導：高齡老人的細胞被加工成iPSC後，端粒、基因表達譜、氧化應激狀態、線粒體年輕程度都與胚胎時期接近（真是「重回娘胎」）；如果將這些iPSC誘導分化，則可得到完全年輕的特化細胞。[14]
3. iPSC的挑戰
iPSC技術最大的貢獻是解決了幹細胞的來源問題（尤其是胚胎幹細胞），但仍有應用難點：
1、特化細胞培育成iPSC的難度大、效率低；
2、保障所獲得的iPSC的存活狀態、形態功能有難度；
3、iPSC和ESC一樣，得體外培育成合格的特化細胞後才能注入人體抗衰老，否則容易失效或致瘤。
iPSC技術就是「來回折騰」，操作中任何一環節不到位，都可能造成治療失效，甚至損害患者健康。
下面附上一些iPSC臨床，多用於特定疾病治療，且均在海外；iPSC抗衰老尚未進行人類臨床嘗試：
無論是全能幹細胞還是各組織幹細胞，想在體外「培育」成我們需要的細胞再注射回體內，難度很高，這也是很多人重金嘗試細胞療法，效果卻微乎其微（或轉瞬即逝）的原因。
能否免除「體外人工製備細胞產品」這一步，直接在衰老細胞表達山中因子，將衰老細胞變為年輕細胞呢？
曾經，這個想法是難以實踐的。在動物體內使用4種山中因子時，容易滋生腫瘤——想想也是情理之中，畢竟胚胎幹細胞分裂時那股「永生勁」就挺「癌」的……其次，即使不引起癌症，也會導致「回春」的細胞所有表觀遺傳標記被清零，記不得「自己是誰」、「要分化成什麼細胞」。
今年12月初，哈佛大學Paul F. Glenn研究中心「抗衰第一KOL」David·Sinclair課題組，在Nature發表重磅研究[15]：部分運用iPSC技術，可逆轉最難的視神經衰老，治療老年眼病，且持續數周治療也不引起mTOR激活、腫瘤發生等副作用！
該技術不是完整的iPSC技術，目前被稱作「體內表觀重編程」，方法為：剔除iPSC經典技術中的c-Myc（促生長因子/致癌因子），給小鼠設計AAV病毒注射+DOX餵食，強迫Oct4、Sox2和Klf4表達。試驗結果為：老齡小鼠的青光眼、失明直接被逆轉，且視網膜DNA甲基化模式回歸小鼠年輕時狀態。（時光派號內搜索回顧：抗衰老科技裡程碑！「抗衰教父」辛克萊與中國大弟子倒轉衰老時鐘，成功實現活體重編程）
該研究一經發出則引發轟動，Nature甚至用它作為封面並衝動地打上「返老還童」字眼。至於該技術的人類運用前景，David·Sinclair教授說：即使目前未發現明顯副作用，我們也一定要在大量動物模型、不同器官組織重複該技術之後，才能考慮臨床運用。
小結本文以幹細胞分類為思路，陳述了其來源、用途、前景等；現將各幹細胞技術的抗衰老潛力、風險、普及程度主觀小結如下，參考依據為截止2020年的公開論文，具有一定主觀性，且未來排名可能變化。
大
最後，我們想強調：幹細胞抗衰老技術從來就不是成熟技術，其任何科研成果落地至你我身邊，可能需要數年，也可能不幸夭折。我們在推文《柳暗花明？我看未必——談談幹細胞治療亂象》中寫過，國內只批准了HSC移植治療血液疾病，美國也只批准了血液疾病、膝關節病幹細胞治療。
時光派不會放過任何幹細胞逆齡案例，還望各讀者和我們一起：密切關注、耐心等待、仔細甄別、謹慎實踐。
原文閱讀1. Niederwieser, D., et al., Hematopoietic stem cell transplantation activity worldwide in 2012 and a SWOT analysis of the Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation Group including the global survey. Bone Marrow Transplant, 2016. 51(6): p. 778-85.
2. 王承豔 and 丁明孝, 骨髓移植與造血幹細胞研究. 生物學通報, 2009. 44(1): p. 6-6.
3. Mushahary, D., et al., Isolation, cultivation, and characterization of human mesenchymal stem cells. Cytometry A, 2018. 93(1): p. 19-31.
4. Ferland-McCollough, et al., MCP-1 Feedback Loop Between Adipocytes and Mesenchymal Stromal Cells Causes Fat Accumulation and Contributes to Hematopoietic Stem Cell Rarefaction in the Bone Marrow of Patients With Diabetes. Diabetes A Journal of the American Diabetes Association, 2018.
5. Sammour, I., et al., The Effect of Gender on Mesenchymal Stem Cell (MSC) Efficacy in Neonatal Hyperoxia-Induced Lung Injury. PLoS One, 2016. 11(10): p. e0164269.
6. Stolzing, A., et al., Age-related changes in human bone marrow-derived mesenchymal stem cells: consequences for cell therapies. Mech Ageing Dev, 2008. 129(3): p. 163-73.
7. Hass, R., et al., Different populations and sources of human mesenchymal stem cells (MSC): A comparison of adult and neonatal tissue-derived MSC. Cell Commun Signal, 2011. 9: p. 12.
8. Cossetti, C., et al., New perspectives of tissue remodelling with neural stem and progenitor cell-based therapies. Cell Tissue Res, 2012. 349(1): p. 321-9.
9. Lumelsky, N., et al., Differentiation of embryonic stem cells to insulin-secreting structures similar to pancreatic islets. Science, 2001. 292(5520): p. 1389-94.
10. 吳駿, et al., 人胚胎幹細胞的臨床轉化研究進展. 中國細胞生物學學報, 2018. v.40(S1): p. 7-19.
11. Zhang, S.C., et al., In vitro differentiation of transplantable neural precursors from human embryonic stem cells. Nat Biotechnol, 2001. 19(12): p. 1129-33.
12. Munaz, A., et al., Three-dimensional printing of biological matters. Journal of ence: Advanced Materials and Devices, 2016. 1(1): p. 1-17.
13. Braganca, J., et al., Induced pluripotent stem cells, a giant leap for mankind therapeutic applications. World J Stem Cells, 2019. 11(7): p. 421-430.
14. Lapasset, L., et al., Rejuvenating senescent and centenarian human cells by reprogramming through the pluripotent state. Genes Dev, 2011. 25(21): p. 2248-53.
15. Lu, Y., et al., Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature, 2020. 588(7836): p. 124-129.
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