3歲女童因罕見眼癌去世!如何挽救?「黑科技」質子治療及CAR-T療法...

2020-11-30 健康界

早在2017年9月，網上就在瘋傳3歲的王鳳雅小朋友因視網膜母細胞瘤逝世的消息。關於其母詐捐、虐待、重男輕女等是長短非也不竭反轉，到如今還是一場羅生門。

然而小編今天要講的並不是這則新聞，而是這個確診僅8個月就扼殺了小鳳雅生命的罪魁禍首——視網膜母細胞瘤。
視網膜母細胞瘤，是兒童最常見的眼部惡性腫瘤，每15000個新生兒中會有1個罹患視網膜母細胞瘤，平均發病年齡在2歲左右。
視網膜母細胞瘤長在視網膜上，來源是視網膜母細胞。這種胎兒的原始細胞，本來可以分化發育成成熟的視網膜細胞，從而擁有感受光線、形成視力的能力，但由於生殖細胞RB1抑癌基因突變，導致視網膜母細胞失去了分化成視網膜細胞的能力，成為迅速分裂增殖、不受控制的癌細胞。
起初，視網膜母細胞瘤在早期很難被家長發現，往往會在照相打光時發現孩子的一個瞳孔有異常的黃白色反光，專業上的說法叫做「黑矇貓眼」。若在此時採取治療措施，患兒的5年生存率相當高（在發達國家，視網膜母細胞瘤的5年生存率達到95%，我國患兒5年生存率偏低，大約在63%），而且眼球的視力大多能夠保護下來。
目前，能夠保留視網膜母細胞瘤患兒眼球的治療方式包括冷凍消融術、雷射治療、化療及放療等。此病屬於放射敏感性腫瘤，放療通常作為挽救性治療方式，但是常規的光子束治療會升高放射誘導性第二惡性腫瘤發生風險，尤其是攜帶遺傳性RB基因突變的兒童。
此外，常規的放療會產生長期的毒性反應，主要包括結膜炎、角膜混濁、白內障、青光眼、玻璃體出血、視網膜病變、視神經病變以及眼眶發育不全等。
多種適形放療技術(立體定向放療、調強放療、質子治療)已經應用於視網膜母細胞瘤的治療，以保護危及器官並減少放療相關毒性反應。有研究表明，質子治療是目前用於視網膜母細胞瘤的高度適形性外照射放療選擇。

質子治療已經是傳統放療的一個公認的替代方案，並且能夠降低對鄰近組織如腦、視神經，以及正在生長的面部和眼眶骨骼造成損傷的風險。在某些情況下，質子治療與化療聯合能夠避免眼球摘除的風險。質子治療所傳遞的聚焦放射劑量對於那些具有經輻射誘發的繼發性腫瘤遺傳傾向的兒童視網膜母細胞瘤患者非常重要。



為了探究經質子治療後視網膜母細胞瘤患兒的長期疾病和毒性結果，一項回顧性研究對1986~2012年間接受質子治療的49例視網膜母細胞瘤患者進行了分析。84%的患者得的是雙側性視網膜母細胞瘤，並且有幾乎一半的患者接受過化療。
中位隨訪時間8年，質子治療後無眼球摘除生存率為81.6%，特別是那些早期患者。 質子治療後的眼科隨訪結果表明61%（30/49）的患者保留了眼球，47%的患者恢復了視覺靈敏度，並且沒有患者罹患繼發性腫瘤。
對接受質子治療的視網膜母細胞瘤患者的長期隨訪結果闡明了質子治療的局部控制率高，甚至是對晚期病例，同時保留了大部分患者的有用視力。 治療相關的眼部副作用並不常見，也沒有發生放療誘導的惡性腫瘤。
無論是局部或是全眼治療，質子治療都是視網膜母細胞瘤患者的一個不錯的治療選擇。來自MD安德森癌症中心的一項回顧性研究中，對全視網膜和玻璃體腔給予36Gy/18F的放射劑量能為患者提供最佳的靶區覆蓋率和最大的眶骨保留。
研究表明，在提供100%的靶區覆蓋的同時，當照射劑量≥5Gy時， 質子能夠將受到照射的平均眼眶體積限制在10%左右 ，而三維適行放射治療(3D-CRT)為25％，調強適形放射治療(IMRT)為69％。
綜上所述， 在視網膜母細胞瘤中，質子治療能夠提供最佳的靶標覆蓋率和最多的眶骨保留 ，這樣的低劑量足以潛在地降低眶骨生長缺陷的可能性。


一項關於質子束放射治療（PBRT）6例眼內腫瘤患者的臨床研究中，共有3例視網膜母細胞瘤患者。
研究結果顯示，與傳統的光子放射療法（EBRT）相比，PBRT具有物理優勢。在下圖的典型病例示意圖中， 傳統光子治療在眼內靠近腫瘤的部位劑量較大，而且後眼眶和腦內腫瘤遠端的劑量也明顯高於質子治療。


研究表明，在維持眼球的情況下，質子束具有比常規光子束更低的輻射劑量，而且最終可以使眼功能最大化。

CAR-T療法與水凝膠聯手抗眼癌療效顯著，且不損視力

除了上面所說的質子治療外，針對視網膜母細胞瘤，CAR-T療法國際上有最新研究。10月12日，在國際知名醫學雜誌《Nature Cancer》上發表了一篇新的研究成果，來自美國北卡羅來納大學Lineberger綜合癌症中心的研究學者發現， 靶向神經節苷脂GD2的CAR-T細胞在結合IL-15的局部釋放和可注射水凝膠使用時，可以成功消除視網膜母細胞瘤細胞，且不會損傷小鼠的視力。
人視網膜母細胞瘤中表達神經節苷脂GD2，但正常人視網膜中並不表達這種物質。雖然GD2 CAR-T在某些神經母細胞瘤患者中具有良好的耐受性並產生了臨床益處，但是靶向GD2是否能安全消除眼內腫瘤的可能性尚不清楚。
為了測試靶向GD2的安全性和益處，研究人員將GD2 CAR-T注入了視網膜母細胞瘤異種移植小鼠模型的視網膜中，結果顯示腫瘤的發展被延緩，但未能消除腫瘤。
隨後研究人員構建了能分泌IL-15的CAR-T細胞。結果表明，添加IL-15不會導致使用CD19 CAR-T治療的小鼠視網膜母細胞瘤消退，但表達IL-15的GD2 CAR-T具有顯著改善的抗腫瘤作用，其中60％的治療組小鼠直到第70天仍保持無瘤。
GD2.CAR.15抗腫瘤作用顯著增強  


為了增強CAR-T細胞在腫瘤細胞中的持久性，研究人員選擇了殼聚糖-聚乙二醇（PEG）熱敏水凝膠，作為在眼睛內遞送CAR-T的最佳可注射水凝膠。


水凝膠助力GD2 CAR.15-T的治療，並防止腫瘤復

這種水凝膠可顯著改善GD2 CAR-T的抗腫瘤作用，不僅可以完全控制腫瘤生長和預防腫瘤復發，還可以改善視網膜的結構恢復。
目前，這種凝膠封裝療法正在神經母細胞瘤兒童中進行臨床試驗。目前國內正在積極開展實體瘤的CAR-T臨床研究。若想若想參加可以諮詢無癌家園申請參與CAR-T實體腫瘤的臨床試驗。
除了採用建議用質子治療罕見眼癌外，近年來，科學家們已經做出了相當大的努力來開發新的方法攻克實體瘤的障礙，並採用優化策略用於針對這些特定適應症的CAR-T療法。我們期待著，越來越多的臨床前/臨床試驗數據能夠拼湊出一幅完整的拼圖，充分展示CAR-T細胞療法治療實體瘤的真正實力。


參考文獻

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