NEJM:首次!現貨過繼性T細胞療法在臨床試驗中成功挽救罕見致死性腦...

2021-01-15 生物谷

近日，由MD安德森癌症中心

幹細胞

移植和細胞治療部門的Katy Rezvani教授領導的一項研究顯示：3名進行性多灶性白質腦病(PML，通常是致命的)的患者，在接受來自健康供體的活細胞治療之後，表現出了顯著的有效性結果。臨床結果發表在權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》上。


首先，該療法是第一次能夠有效對抗腦損耗疾病的治療方式；其次，該療法也是現成的，即off the shelf，這意味著提前準備，患者能夠在

診斷

後24小時內迅速接受治療。



而腦損耗疾病是由一種病毒引起的，其在人體內處於休眠狀態，直到他們的免疫系統被愛滋病毒或用於治療癌症，多發性硬化或類

風溼性關節炎

的藥物等條件削弱時，病情就開始爆發了。PML是是在免疫損傷的情況下，由於JC多瘤病毒(JCV)的重新激活而引起的。JCV感染會引發精神狀態混亂、運動障礙、以及口齒不清等，最終通常會致命。


Katy Rezvani博士(圖片來源 mdanderson)


Katy Rezvani表示，這項研究中採用的是一種利用免疫系統治療潛在的致命感染的細胞療法，而這種感染可能比大多數癌症的預後更差。雖然我們無法保證每個人都會對這種療法產生應答，但對於那些已經接受過治療的患者，結果是令人驚訝的。」


現貨T細胞療法療效顯著


事實上，該團隊早前已經發現，病毒特異性T細胞能夠被用來治療

幹細胞

移植後的BKV(BK病毒)感染。而BKV與JCV同屬多瘤病毒科，且基因相似度很高，有大量的免疫原性蛋白序列同源。



因此研究人員設想：抗BKV的病毒特異性T細胞是不是可以拿來對抗JCV感染？


圖片來源 clinicaltrials.gov


於是，該團隊就展開了對三名進行性多灶性白質腦病(PML)

 患者的研究方案驅動的2期臨床試驗(NCT02479698)。


腦脊液中JCV完全清除，臨床和影像學表現恢復正常(圖片來源 NEJM)


其中一名患者是位32歲的女性，先前因為

白血病

接受了臍帶血移植數，但在癌症治癒了之後，她又被

診斷

患有進行性多灶性白質腦病(PML)，她無法站立或說話清楚。


但在接受一次BKV特異性T細胞注射後，她的神經症狀就消失了，三周後便順利出院了。在第二次和第三次輸注後，相隔一個月，患者腦脊液(CSF)中的JCV被完全清除，所有PML病症的跡象都消失了。


腦脊液中JCV徹底清除，病人恢復了獨立的活動能力，MRI顯示病變區域縮小(圖片來源 NEJM)


另一位患者是位患有愛滋病的35歲男子，因為身體在坐著時無法承受體重而只能被抬上擔架。他的母親已經聯繫了MD安德森詢問試驗項目，幾個月後該患者被

診斷

出進行性多灶性白質腦病(PML)，多年後他因為副作用而停止了侵襲性愛滋病治療。


在接受四次供體細胞輸注後，其體內的病毒被清除，現在，他已經能夠用拐杖恢復行走了。


腦脊液JVC載量持續下降，症狀和體徵也保持不變，但臨床狀況和影像學檢查均未見改善(圖片來源 NEJM)


最後一名患者是位患有血液疾病的73歲女性，先前，她已經接受了八年的Jakafi(魯索替尼, Incyte公司)治療。之後經歷了六個月的意識混亂、說話、理解問題、視力模糊以及缺乏協調性，她被

診斷

出患有進行性多灶性白質腦病(PML)。


雖然第一次細胞輸注減少了她體內的病毒數量，並且症狀不再惡化。但由於臨床狀況未見改善，患者尋求臨終關懷，在第一次輸液後八個月就去世了。


越快越好


對此，Rezvani表示，治療越早越快，就越有可能成功。因為大腦不善於自我治癒，通常情況下是一旦造成傷害，就無法恢復。


為了進行這項治療，研究人員採集了來自27名患者的健康抗感染T細胞，並將其在具有抗原的培養物中進行培養，以使它們能夠對抗與導致PML非常相似的病毒(研究人員目前尚不清楚輸注的細胞是否會在免疫系統較強的患者中遭遇排斥)。


在試驗過程中，研究人員還利用患者1和其T細胞供體之間的HLA-Bw不匹配，研究了病毒特異性T細胞到腦脊液(CSF)的轉移。


結果發現，在第一次輸注後14天，供體病毒特異性T細胞群在外周血中增長至其原始數量的294倍，並且腦脊液(CSF)中約20％的患者CD3細胞是供體來源。這表明了病毒特異性T細胞成功轉運到了中樞神經系統，在受體的腦脊液中檢測到具有效應記憶表型的供體病毒特異性T細胞至少250天，這表明活化的1型輔助T細胞回到了腦脊液中。


患者1中供體病毒特異性T細胞的持久性和轉運(圖片來源 NEJM)


對於患者1血液樣本連續用質譜流式細胞術的檢測顯示，供體病毒特異性T細胞主要是CD4細胞，它們在體內進行擴增和分化，產生了具有記憶和活化T細胞表型特徵的多個亞群，這意味著患者體內的抗病毒反應，因此可以證明BKV特異性T細胞能夠鑑定識別JCV。


最後，正如臨床結果展示的那樣，對該現貨細胞療法作出應答的患者，治療效果非常顯著，這表明該細胞療法可能為這類患者帶來了挽救生命的希望。雖然還需要進一步的臨床實驗來驗證，但這何嘗不值得期待呢？(

生物谷

Bioon.com)


參考出處：

https://www.bloomberg.com/news/articles/2018-10-10/novel-cell-therapy-offers-promise-for-deadly-brain-infection

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1801540?query=featured_home

https://www.mdanderson.org/newsroom/2018/10/cancer-patients-with-rare-deadly-brain-infection-treated-successfully-with-off-the-shelf-adoptive-t-cell-therapy-in-clinical-trial.html

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