【病例分享】RAS和BRAF V600E雙野生、MSS型直腸癌同時性腹膜轉移...

本文作者：趙長林

大連大學附屬新華醫院 大連市結腸與直腸癌診療基地

病例介紹

病史及初診情況

患者男，現年57歲。

主訴：間斷便血1年、便頻伴裡急後重1個月，排便困難1周。

現病史：因「間斷便暗紅色黏液血便1年，便頻伴裡急後重1月，排便困難約1周」，初診時間為2016年12月29日 。

既往史：高血壓病史2年；家族史：無殊。

患者一般情況：H：172cm，W：72kg，BSA：1.89m2。BMI：25 kg/m2；ECOG：分。體格檢查：腹部稍膨隆，全腹軟，腹部無明顯壓痛，反跳痛，未觸及腹部包塊，移動性濁音（-），腸鳴音4次/分。

直腸指檢:距肛門7cm未及腫塊，指套未見染血。

血常規，肝腎功能均正常；腫標：CEA 81.5ng/ml； CA19-9 26.31U/ml。

心電圖、肺功能、心臟彩超未發現明顯異常。

影像基線資料：2017.1.10胸部CT：未見轉移。盆腔CT（平掃+增強）：直腸上段佔位，腸壁不規則增厚，見突向腔內的軟組織密度影，腸腔狹窄，鄰近繫膜多發淋巴結轉移。全腹部CT（平掃+增強）：肝（-），下腹部見多個橢圓形結節狀軟組織密度影，腹膜轉移不除外。

腸鏡（2017.1.8）：距肛門12cm直腸上段可見環腔3/4隆起腫物，潰瘍糜爛，表面汙穢、質韌，觸之易出血，腸腔狹窄，腸鏡不能通過。活檢病理：中-低分化腺癌。

基因檢測結果：KRAS/NRAS Wt，BRAF V600E Wt，MSS型，HER2（-），UGT1A1*6、28* 未攜帶。

（影像和腸鏡基線資料圖片可放大）

初步診斷

1.高位直腸癌同時性腹膜轉移，cT4N2M1c，IVc期；2.不全腸梗阻。

第1次MDT討論局部治療

1.外科學評估

ECOG：分。治療前在M1c分期基礎上，還要進行腹膜轉移P分期+腹膜癌指數（peritonealcancer index，PCI）判定。細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）適應證為P1、PCI＜20，且能夠達到完全減瘤。1.依據2012年版日本大腸癌治療指南腹膜轉移P分期及處理規約：該患者為P1（僅有局部/附近腹膜轉移）有望能夠外科完全切除；2.根據全腹部CT檢查提示下腹部腹膜轉移可能，初步評定CT腹膜癌指數（CT-PCI）=6。外科評估結果為可切除。腹腔鏡探查或開腹探查可準確評價腹膜轉移的負荷程度。如果患者經手術探查確定為P1、PCI＜20，則可切除。

2.腫瘤學評估

原發灶左半，不存在出血或穿孔，有不全腸梗阻趨勢。

原發灶cT4期，N+，局限性腹膜轉移可能。

KRAS/NRAS和BRAF V600E野生型具有更好的預後，應積極地進行綜合治療，可能達到無腫瘤殘留的狀態（No evidence of disease，NED）。

患者經外科學/腫瘤學評估，可能達到NED，可採取開腹探查+CRS+原發灶根切+術中腹腔化療（intraperitoneal perfusion chemoperfusion，IPC）的治療策略。如果患者經探查進一步評估為適合手術，建議治療順序：（1）首先進行CRS以清除腹腔盆腔腹膜肉眼可見轉移灶或轉移結節，要求減瘤程度達到CC0-1，同期行原發灶根治性切除；（2）輔以單一藥物方案的IPC是可行的。

術中IPC時，患者體內癌細胞負荷小，腹腔內尚未形成粘連，化療藥可以均勻有效到達腹腔各個間隙與潛在的亞臨床微小病灶充分接觸，且根治性手術和CRS創造了化療藥物殺滅腹腔殘留癌細胞的最佳時間窗，可達到較好效果。

局部治療方式

手術探查：全面探查肝臟未見異常，大網膜見散在3枚直徑約1.0～1.5cm結節，質硬；在腹膜反折處的腹膜見4枚約0.2～0.3cm結節，均考慮為轉移性腫瘤結節。術中評估為P1期，PCI=10。

CRS：切除大網膜，用電刀完全切除腹膜所有肉眼可見的腫瘤結節，細胞減滅滿意度（completeness of cytoreduction，CC）評分達到CC- 0。

直腸癌根治術：直腸腫瘤位於腹膜反折上5cm，大小約4×4cm，浸透直腸臟層腹膜。

術中IPC：術畢前，以1000ml溫蒸餾水清洗腹腔，並吸盡積液，保護切口。將雷替曲塞（3.0mg/m2）溶解稀釋在溫生理鹽水250ml中，在關腹前將其灑在手術創面及腹腔內，夾閉引流管4小時後開放。雷替曲塞IPC的主要不良反應為可耐受的1～2級消化道反應和2級血小板減少，予以對症處理恢復正常。未發生腸梗阻、切口感染和吻合口漏。

術後病理：直腸潰瘍型中-低分化腺癌，癌組織浸透髒層腹膜，並於漿膜外脂肪組織中形成癌結節，侵犯神經，脈管中見癌栓，送檢腸周淋巴結見轉移癌（10/17），送檢腸管（遠近端）切緣未見癌。腹膜轉移結節均見中-低分化腺癌。

免疫組化結果：Ki67(+60%)，S-100(+)，CD31(+)，CDX2(+)，viIIin(+)，CK20(+)，HER2(-)；MSH2(+70%)，MSH6(+70%)，MLH1(+

術後診斷與病理分期：高位直腸癌同時性腹膜轉移，pT4aN2bM1c，IVc期；腹膜轉移P1期（局限性腹膜轉移癌）；PCI=10。（局部治療小結圖片可放大）

局部治療評效

2017.2.26術後6周，評效：ECOG1，CEA3.2ng/ml；胸部、全腹部+盆腔CT未見明顯異常。NED狀態。

第2次MDT討論全身系統治療

（圖片可放大）

高位直腸癌同時性腹膜轉移行CRS+直腸癌根治+術中IPC局部治療後，給予全身系統治療是重要的治療環節，對鞏固療效、預防復發、延長患者生存時間和提高生活質量均有重要意義。患者原發灶為左半、RAS和BRAF V600E雙野生型預後較好，術後全身系統治療以化療或化療聯合靶向藥物為主，治療目標為NED和無病生存期（Disease-freesurvival，DFS）。

全身系統治療療效評價標準：

(1) ECOG評分；

(2)常用相關腫瘤標誌物檢測；

(3) B超、CT等影像學評價；

(4)WHO腫瘤臨床療效評價標準；

(5)NED和DFS。

術後全身系統治療

2017年2月28日始，第1～2周期採用XELOX方案，1級消化道反應，患者耐受可。

2017年4月10日評效：患者體能恢復為ECOG 0；CEA1.51ng/mI，CA19-9 9.74U/mI。胸部CT、全腹部+盆腔CT未見明顯異常。

2017年4月12日始，在第3～8周期擬採用全身系統化療+靶向藥物。因患者不知真實病情，並顧忌西妥昔單抗的皮疹等不良反應，不接受化療聯合西妥昔單抗單周或兩周用藥方案，選擇了貝伐珠單抗（Bev 7.5mg/kg）+XELOX方案，每3周重複。

在6個周期過程中曾出現1～2級消化道不良反應，白細胞和血小板減少及手足綜合症均為2級，經對症處理後恢復正常或明顯緩解。

2017年9月18日評效：ECOG1；CEA 2.60ng/mI，CA19-9 9.92U/mI。胸部CT、全腹部+盆腔CT未見明顯異常。（下腹部CT圖片）

第3次MDT討論維持治療

目前全身系統治療時間總長尚無明確的循證醫學證據，鑑於腹膜轉移復發率高，全身系統治療6個月後可序貫維持治療。

維持治療

2017年9月20日～2019年9月30日，採用化療假期和間歇維持治療策略,即「Stop and Go」策略。間歇維持治療方案：Bev+ Xeloda。Bev 7.5mg/kg ， 第1天靜點，Xeloda 625mg/m2，每日2次口服，第1～14天，3周1次，休3周，重複進行。（圖片可放大）

間歇維持治療預計進行12周期，每6個月做1次評效，治療期間共進行4次評效。

2018年3月30日評效

ECOG 0；CEA 2.7ng/ml，CA19-9 9.44U/mI。血常規和肝腎功能正常。患者消化道反應、白細胞和血小板減少及手足綜合症均為1級，生活質量較好。胸部+全腹部+盆腔CT未見明顯異常。

2018年10月9日評效

ECOG 0；CEA 2.4ng/ml，CA19-9 9.07U/mI。血常規和肝腎功能正常。白細胞和血小板減少及手足綜合症均為1級，生活質量較好。胸部+全腹部+盆腔CT未見明顯異常。

2019年9月28日間歇維持治療12周期結束後評效：

ECOG 0；CEA 2.1ng/ml，CA19-9 10.62U/mI。血常規和肝腎功能正常。患者消化道反應、白細胞和血小板減少及手足綜合症均為1級，生活質量較好。胸部+全腹部+盆腔CT未見明顯異常。

2017年1月16日～2019年9月30日，患者接受CRS+直腸癌根治術+術中IPC+全身系統治療+間歇維持治療達到了NED目標。（CT圖片）

2019年10月～2020年8月31日，停止化療假期和間歇維持治療，隨訪/監測，至今存活，生活質量較好，持續保持NED狀態，DFS：44個月。（綜合治療小結圖片可放大）

總結與體會

1.綜合治療前儘可能地明確腹膜轉移診斷、分期及PCI

2.合理適度的局部治療和全身系統治療可生存獲益

對於結直腸癌腹膜轉移患者，除了在綜合治療前儘可能地明確腹膜轉移診斷之外，在M1c分期基礎上，還要進行腹膜轉移P分期和PCI評估，應積極地採用合理適度的局部治療和全身系統治療，力爭達到NED目標和DFS。

CRYSTAL研究顯示，西妥昔單抗聯合FOLFIRI一線治療RAS野生型mCRC患者可以明顯延長患者的PFS及OS。NO16966研究顯示，貝伐珠單抗聯合化療一線治療mCRC患者的OS和PFS均存在獲益。CAIRO3 III期研究顯示，患者使用一線兩藥聯合化療方案+靶向藥物誘導治療後疾病穩定或改善，序貫Bev+Xeloda（CAP-B）維持治療可明顯延緩疾病進展，延長患者的PFS，並在已選擇的亞組患者中取得了OS的獲益。間斷維持治療不但可鞏固療效，還能降低不良反應。

該患者為RAS和BRAF V600E雙野生、MSS型高位直腸癌同時性腹膜轉移，P1期、PCI=10，經採用CRS達到CC-0，根治性切除原發灶、術中IPC的方式局部治療後，在患者家屬要求保密病情和拒絕用西妥昔單抗的情況下，給予患者全身系統治療，即全身化療和化療聯合貝伐珠單抗治療及間歇維持治療，至今持續保持NED狀態，DFS達44個月，生存獲益。

儘管如此，我們仍然擔心患者腹腔和盆腔腹膜可能存在影像檢查難以發現的微小轉移灶，或因患者在隨訪監測過程中RAS/BRAF V600E發生突變及受MSS/pMMR的影響而導致腫瘤復發及病情進展。據近年文獻報導，患者在隨訪期間動態監測ctDNA水平可在常規影像學和CEA檢測之前早期發現疾病復發。因此，下一步的治療策略應該是監測患者ctDNA水平變化，以早期發現腫瘤復發,早期進行幹預。