病例分享 | 局部進展期直腸癌TNT模式治療:病理完全緩解1例

局部進展期直腸癌(LocalIy advanced rectal cancer，LARC)的治療策略相對複雜，需要綜合應用化療、放療、手術等多種治療手段。近年來與NAC-CRT和CRT-NAC都不同的TNT模式，即「誘導化療-同步放化療-鞏固化療」,對於高度風險，尤其是MRF+的LARC患者治療強度大，可增加臨床完全緩解(cCR)機會，有一小部分患者可能達到病理學完全緩解(pCR)。出現pCR的高危LARC患者長期生存顯著獲益。

我科曾採用「誘導化療-同步放化療-鞏固化療」TNT模式治療一例高度風險，腸段病變向外侵及繫膜筋膜達左側盆壁，MRF+的LARC患者，腫瘤顯著退縮。在中國醫學科學院腫瘤醫院結直腸外科的全力協作下完成腫瘤R0切除，術後標本符合重度治療反應/完全病理應答（Dworak TRG 4級），環周切緣（-），最終病理顯示為pCR，ypT0N0M0。現將這個病例分享給同道。

病史及初治情況

患者，女性，61歲

主訴：間歇便血1月餘。

患者於2018年3月起，無明顯誘因出現間斷便血，量不多，排糞便成形，便後伴裡急後重感，無噁心嘔吐，無腹痛腹瀉。同年4月為進一步診治來筆者醫院就診。

既往史、個人史及家族史無特殊。

H：165cm，W：58kg，S：1.64m2。身體質量指數（BMI）：21.3；ECOG：0分。

體檢腹軟，腹部無明顯壓痛，反跳痛。

直腸指檢：截石位3、7、11點位見肛門腫物，2×1cm大小，肛診對應點位齒狀線上黏膜隆起，指套染血。

腫標：CEA 在正常值範圍。

血常規，血糖及肝腎功能均正常；心電圖、肺功能、心臟彩超未發現明顯異常。

2018年4月2日腸鏡距肛緣5～9cm見環1/2圈黏膜發紅區，表面腫脹，不平，呈結節樣，界限清。內鏡診斷：直腸腫瘤活檢病理（病理號：182162，直腸；182325，直腸）：中分化鱗狀細胞癌。

免疫組化（ICH）

MSH2（+），MSH6 （+），MLH1 （+），PMS2 （+），符合pMMR。

基線影像：

2018年4月6日 盆腔MRI：

直腸中下段管壁不規則增厚，見團塊狀軟組織信號影，腸腔變窄，腸壁漿膜面欠光滑，病變腸壁外軟組織最大截面約3.2×2.2cm，腸段病變向外侵及繫膜筋膜達左側盆壁，向前與子宮後壁分界欠清，雙側附件區未見異常信號腫物，盆腔未見積液。雙側輸尿管及膀胱充盈可，走行通暢，腎盂、輸尿管、膀胱壁光滑，形態正常，未見充盈缺損。腸繫膜內及骶前區可見多個增大的淋巴結影，大者短徑約0.7cm。雙側髂血管旁、雙側腹股溝區未見明顯腫大淋巴結。

MRI診斷意見：

直腸局部佔位性病變，首先考慮直腸惡性病變，T4N+，MRF（+），EMVI（-）。
胸腹部增強CT：未見異常。
 

初始診斷及治療前綜合評估

初步診斷局部進展期直腸癌（LocalIy advanced rectal cancer，LARC）  cT4aN+M0，中分化鱗狀細胞癌。

直腸癌風險度分層

極高度風險，cT4a N+並MRF+（註：根據ESMO-2017指南的直腸癌風險度分層）。

基因狀態：pMMR/MSS型。 

第一次MDT討論及術前治療

1.腫瘤情況評估

定位：直腸中/下位；定性：中分化鱗癌；定量：腸壁外病變最大截面約3.2×2.2cm；定期及風險度分層：cT4a N+，MRF+，極高度風險。pMMR/MSS型。

2.全身情況評估 

BMI：21.3，ECOG：0分，無手術禁忌症。

3.治療目標

最大限度縮瘤，確保治癒性切除。
4.治療計劃

全程新輔助治療(total neoadjuvant treatment,TNT)+直腸癌根治術。

對於LARC，低/中位，cT4N+並MRF+，極高度風險，無腸梗阻症狀的患者，能最大程度地使腫瘤降期的TNT是一個合理的治療模式。TNT是指除在手術前進行標準的放化療外，還給予規定的全身化療，在LARC標準治療模式中的重要性已成為共識。

對於距肛緣10cm以下，T3～4和/或N+的LARC，在以氟尿嘧啶為基礎的長程放化療後行全直腸繫膜切除術(total mesorectal excision，TME)是目前的標準治療模式。新輔助放化療較術後放化療能有效降低局部復發風險。

5.治療方案：

(1)TNT：新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NAC)+同步放化療(chemoradiotherapy,CRT)。即，2周期NAC(誘導化療)+ CRT +2周期NAC(鞏固化療)。在TNT過程中，誘導化療安排在CRT前進行。卡培他濱口服方案在CRT中使用較為便利。在CRT後進行鞏固化療，可增加病理完全緩解(pathologic complete regression, pCR)率。

(2)手術：TNT後等待5～8周的間歇期再行手術治療，利於患者從TNT不良反應中恢復體能和臟器功能。術後不進行輔助化療。

NAC（誘導化療）：2018年4月13日～5月3日mFOLFOX6 ×2，耐受可。

CRT（同步放化療）：2018年5月4日～6月5日原發腫瘤和高危區域調強放療（IMRT）：主要包括腫瘤或瘤床及2～5cm的安全邊界、盆腔淋巴引流區（骶前淋巴結、髂內/外淋巴結）。

CRT方案：IMRT+卡培他濱：長程放療5周，期間同期使用卡培他濱化療。放射劑量：盆腔劑量 50 Gy/25次，單次劑量2.0Gy。卡培他濱：825 mg/m2，每天2次，每周5 天，放療日口服。患者在TNT過程中出現的不良反應：II度骨髓抑制，對症治療後恢復。輕度腹瀉及乏力，自行緩解。照射野部位皮膚損傷，輕度破潰，局部處理，可耐受。 2018年6月15日2周期誘導化療+ CRT後第10天。直腸指檢直腸左側腸壁質韌，未及腫瘤，指套未染血。

盆腔增強MRI：直腸中下段左側腸壁增厚，見團塊狀軟組織信號影，並向腸腔外出，最厚處約1.7cm（放化療前3.2cm），腸腔略變窄，腫塊與直腸繫膜左側筋膜及左側盆壁關係密切，繫膜內及骶前區可見多個稍大的淋巴結影，大者短徑約0.4cm（放化療前0.7cm）。

MRI診斷意見：直腸局部佔位性病變，對比前片病變範圍縮小，盆腔腫大淋巴結較前片縮小。

2018年7月3日腸鏡+活檢：距肛緣4～9cm見黏膜血管網消失。直腸灰紅色軟組織三小塊。病理診斷（184377，直腸）黏膜急慢性炎，固有層見出血水腫，淋巴細胞聚集，嗜酸性粒細胞浸潤。腺體結構及細胞形態未見明顯異常。

2018年7月3日PET/CT：直腸中下段癌侵及左側盆壁，但未見FDG代謝增高，骶骨右側部位FDG代謝增高，骨質密度較前增高，建議隨診。 

第二次MDT討論及評效

1.評效：NAC+CRT後，直腸病變縮小47%為大PR。雖然腸鏡活檢病理診斷為鏡下無可見的腫瘤細胞，但目前不推薦腸鏡活檢病理按TRG評分進行原發腫瘤退縮評級。

2.建議患者續行2周期鞏固化療後複查和評估病灶變化決定是否行手術治療。

NAC（鞏固化療）

2018年7月1日始，患者行CapeOx方案的鞏固化療。奧沙利鉑130mg/m2，靜點大於2h，第1天。卡培他濱1000mg/m2，每日口服2次，第1～14天，每3周重複。2018年7月22日，患者行第2周期CapeOx方案鞏固化療，在靜點奧沙利鉑時出現過敏反應而中止鞏固化療。 

2018年8月1日～13日中國醫科院附屬腫瘤醫院會診

直腸指檢:直腸左側腸壁質韌，未及腫瘤，指套未染血。CEA正常。胸腹部增強CT無異常所見。盆腔增強MRI：直腸中下段左側腸壁增厚，最厚處約0.8cm，T1W1呈低信號，T2W1/FS呈低信號，DW1呈高信號，病變向外侵及繫膜筋膜達左側盆壁，腸壁外軟組織最大截面約1.7×1.5cm。雙側髂血管旁、雙側腹股溝區未見明顯腫大淋巴結。子宮萎縮，局部後壁與直腸病變分界欠清，餘未見明確異常，雙側附件區未見異常信號腫物，盆腔未見積液。雙側輸尿管及膀胱充盈可，走行通暢，腎盂、輸尿管、膀胱壁光滑，形態正常，未見充盈缺損。MRI診斷意見：直腸局部佔位性病變，對比前片病變範圍縮小。經直腸腔內超聲提示：直腸癌放化療後，考慮有腫瘤殘留。病理科會診結果：NAC+CRT前腸鏡活檢病理切片（病理號：182162，直腸；182325，直腸）形態符合直腸中分化鱗狀細胞癌；NAC+CRT後腸鏡活檢病理切片（病理號：184377，直腸）大腸黏膜內見炎性細胞浸潤，伴出血及水腫。

第三次MDT討論及評效

2018年8月16日 MDT討論結果：1.根據TNT3周後直腸指診、MRI及經直腸腔內超聲結果顯示直腸病變縮小，評效：大PR；2.完善本院腸鏡和超聲內鏡檢查；3.可行手術治療。

2018年8月21日腸鏡檢查，腸鏡所見：循腔進鏡至回盲部，沿回盲瓣進入迴腸遠端約15cm，所見迴腸遠端未見明顯異常，所見結腸黏膜光滑、完整且血管網清晰可見，退鏡至距肛門緣約為5～10cm直腸局部呈瘢痕樣改變，瘢痕處黏膜充血、粗糙，未見明顯腫物及潰瘍等，瘢痕處未見明顯狹窄，直腸黏膜充血、略粗糙，所見結腸及直腸未見明顯腫物及潰瘍。內鏡診斷：直腸局部黏膜呈瘢痕樣改變（距肛門緣約為5～10cm），瘢痕處黏膜充血、粗糙，警惕病變殘留。

2018年8月21日超聲內鏡檢查，超聲內鏡所見：距肛門緣約為5～10cm直腸局部呈瘢痕樣改變，病變處腸壁內可見一低回聲佔位，病變回聲不均勻，邊界不清楚，病變主要位於直腸左側壁及前壁的固有肌層，浸透腸壁漿膜，與子宮及陰道分界清楚，超聲探測範圍內未見明顯腫大淋巴結。超聲內鏡診斷：距肛門緣約為5～10cm直腸局部呈瘢痕樣改變，病變處腸壁內可見一低回聲佔位，主要位於固有肌層，浸透漿膜，考慮病變殘留。 

手術治療及術後病理評價

術前診斷：LARC，中分化鱗癌。

手術依據：超聲內鏡提示TNT後病變殘留，可行治癒性切除。

手術治療：2018年8月29日在中國醫學科學院附屬腫瘤結直腸外科全痲下行經腹會陰聯合切除（APR）。

術中探查：腫瘤位於直腸中下段，腹膜反折處以下，大小約3.0cm×2.0cm，呈放療後改變，直腸左側盆壁可觸及質硬腫物固定，與左側肛提肌粘連固定，質韌，繫膜內未見明顯腫大淋巴結。出血不多，手術順利。術後恢復順利，未發生手術併發症。術後病理：直腸癌（TNT後），腸壁黏膜層至腸周脂肪內見纖維組織增生及炎細胞浸潤，未見明確腫瘤細胞殘存，結合病史符合重度治療反應/完全病理應答（Dworak TRG 4級）。上、下切緣（-），環周切緣（-），淋巴結未見轉移癌（0/7）。術後診斷LARC，TNT後pCR， ypT0N0M0。

註：1997年Dworak提出的腫瘤退縮分級 (tumor regression grade ,TRG)，將術前CRT的直腸癌手術標本腫瘤退縮程度分為0～4的5個等級。即，0級：腫瘤退縮為0%(無治療反應/無病理應答)；1級：腫瘤退縮＜25%(低度治療反應/低度病理應答)；2級和3級：腫瘤退縮25%(中度治療反應/中度病理應答)；4級：沒有腫瘤細胞 (重度治療反應/完全病理應答)。Dworak TRG 4級(重度治療反應/完全病理應答)相當於CSCO結直腸癌診療指南2020 TRG評分0級（完全退縮）。 

輔助治療：直腸癌TNT後達到Dworak TRG 4級/CSCO結直腸癌診療指南2020 TRG評分0級、ypCR，環周切緣（-），淋巴結未見轉移癌，實現了治癒性切除(R0)目標，術後分期為ypT0N0M0。因此，不給予輔助化療。 

術後複查及隨訪情況

2019年4月23日CEA正常。胸腹部CT平掃：未見異常。盆腔CT平掃：直腸術後改變，餘未見異常。 

2019年10月19日CEA正常。結腸鏡檢查：未見異常。胸腹部增強CT：未見異常。盆腔CT平掃：直腸術後改變，餘未見異常。（見CT圖片）。

2020年4月17日CEA正常。胸腹部CT平掃：未見異常。盆腔增強MRI：直腸術後改變，餘未見異常。（見MRI圖片）

階段性隨訪結果

至今隨訪21個月未見局部復發及遠處轉移。（見局部進展期直腸鱗癌整體治療小結）

治療總結

本例女性患者為LARC中的鱗癌，中分化。基線直腸MRI示，直腸中下段管壁不規則增厚，見團塊狀軟組織信號影，病變腸壁外軟組織最大截面約3.2×2.2cm，腸段病變向外侵及直腸繫膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）達左側盆壁，向前與子宮後壁分界欠清，腸繫膜內及骶前區可見多個增大的淋巴結影。cT4a N+並MRF+，為高風險。

在MDT框架下，採用TNT(2周期誘導化療+ Cap/RT +1周期鞏固化療)模式，TNT約10周後，採用肛門指診、超聲腸鏡、經直腸腔內超聲及直腸MRI評價腫瘤雖有顯著退縮，但考慮有腫瘤殘留，直腸病變未達到cCR。PET/CT排除腫瘤遠處轉移。在這種情況下，最後由MDT討論決定行根治性手術。在TNT後11周行APR。但令人意外的是，術後病理示：直腸病變未見明確腫瘤細胞殘存（Dworak TRG 4級），符合pCR，環周切緣（-），淋巴結未見轉移癌，TNM分期視為ypT0N0M0，實現了治癒性切除(R0)的目標。沒有給予做輔助化療，至今隨訪23個月未見局部復發及遠處轉移。

本病例的治療體會：

1.「誘導化療-同步放化療-鞏固化療」TNT模式是LARC可選擇的一種治療模式，可使患者腫瘤退縮，縮小手術範圍，避免聯合重要器官切除，並能達到R0切除、降期（ypT0N0M0）；

2.這個治療模式整體毒性低，不影響患者的體能狀態，治療完成度高，不增加手術難度和併發症，能潛在提高TRG和pCR率，使患者生活質量和生存獲益。

給予我們的啟示：

1.對於通過「誘導化療-同步放化療-鞏固化療」TNT模式治療後，經MDT嚴格評估腫瘤雖有顯著退縮，但有腫瘤殘留的患者還是堅持根治性手術；

2.對於達到cCR標準，確有發展為pCR趨勢的患者選擇「等待觀察」策略，可能避免根治性手術，保留器官功能，同樣可能使患者生活質量和生存獲益。

因此，深入探索和研究cCR標準，cCR與pCR的相關性，在TNT後能夠精確判斷cCR及篩選出無需行根治手術的pCR患者，實施「觀察等待」策略是未來研究的重要方向。

作者單位：

趙長林 大連大學附屬新華醫院、大連市結腸與直腸癌診療基地

王錫山 中國醫學科學院腫瘤醫院結直腸外科

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