一致性評價與藥典檢測必備——溶出度儀盤點

溶出度儀是一種應用廣泛的藥學儀器，在固體藥物的質量控制、藥品研發與生產的質量控制以及實驗教學上都有很多應用，主要功能是測量藥物的溶解速率和溶出濃度，進而繪製出溶出度曲線。對於一些緩釋劑型、消化液中難溶的藥物、容易發生相互作用的藥物以及劑量小而作用強的藥物而言，溶出度是必須要進行測定的。如果藥品（包括片劑、膠囊劑以及部分丸劑和顆粒劑）的質量控制指標中，有體外溶出度(dissolubility)這一項，則不用檢測崩解時限這個指標。

　　對於時下熱議的「仿製藥一致性評價」工作，溶出度儀的作用不容小覷。除了藥典規定的六個樣品孔，溶出度儀一般都增加了兩個孔作為平型對照和補液孔。有的廠家還生產了2*6+2的14樣品孔溶出度儀。其目的在於：相同條件下，對比兩種不同藥物（如原研藥與仿製藥）之間的溶出度差異。此結果可以為藥物生物利用度(bioavailability)和生物等效性(bioequivalence)評價作參考，為仿製藥的質量控制提供支持。

　　溶出度儀的分類

　　儀器的設計因素主要有框架是否水平、攪拌是否勻速、取樣是否均勻以及水浴溫度的控制等等。這些設計因素也是測量誤差的主要來源。根據藥典四部中，指導發布了國家食品藥品監督管理總局溶出度儀機械驗證指導原則（CFDA 2016年第78號。其中明確的規定了溶出度儀的相關質量標準，以統一不同品牌儀器之間的區別以及測量者之間的不確定性，使藥品質量控制規範化。

　　中國藥典中收錄了5種測定溶出度的方法。分別是第一法(轉籃法)、第二法(槳法)、第三法(小杯法)、第四法(槳碟法)和第五法(轉筒法)。上述5種方法中，美國藥典沒有收錄小杯法，但比中國藥典多收錄了往復筒法、往復架法和流通池法。

　　儀器信息網編輯盤點了市面上功能新穎的溶出度儀，按照不同方法分類，供藥學領域用戶參考。(排名不分先後)

　　可用於中國藥典第一、二、四和五(籃法、槳法、槳碟法以及轉筒法)測定的儀器：

　　1.Agilent 安捷倫——708-DS溶出度儀+208DS MQS(機械驗證系統)

　　708-DS是一種配置了8個樣品杯。AutoTemp技術可以對杯內溫度監控測量溫度。使用可互換溶出度附件定製儀器，在一個共同的軸上連接可以互換的轉籃和槳，避免轉換前後的重新調整，可以節省時間。溶出杯蓋配備自動懸升防蒸發板，可通過 DDM和手動兩種方式投藥。TruAlign杯的嵌入式塑料環箍可維持精準的中心定位，保證重現性。同時，可以搭載208-DS MQS機械驗證統，將方法驗證部分時間控制在30 min以內。

　　2. SOTAX——AT 70smart Offline溶出測試系統

　　SOTAX AT 70smart溶出系統能夠使用USP 1和2法(含沉降籃)。全自動溶出儀可連續進行槳法實驗15批次和籃法實驗10個批次。配置BS 60型工作站後，全自動連續進行40批次的溶出試驗高通量實驗。每批可採用8種不同溶媒。UV (on-line)操作和離線(off-line)操作，實現直接的數據分析或樣品收集。AT Xtend 溶出測試系統實現了完全可擴展和模塊化的 Xtend 理念功能，用戶可根據現階段和未來可能的需要來量身定製所需的溶出測試系統。

　　3.SHIMADZU島津——SNTR-8600溶出度儀

　　SNTR-8600主機取樣架可自動調節取樣高度，溶出杯呈一排方式排列，方便觀察每個溶出杯的工作情況。溶出杯採用高精度設計，其配套機頭的設計有效避免籃法入水時的氣泡對藥片的衝擊。在SNTR-8600AST型號主機上，每個轉軸轉動的開關可以獨立控制，為手動操作提供更大的靈活性。「一機兩用」的補液系統可以令自動取樣器實現雙補液流路，在一次試驗中同時使用兩種不同溶出介質，實現兩組不同溶媒條件同時試驗、同時補液。在SNTR-8400的基礎上，新增分級帳戶管理功能，可以更嚴格完整的管理數據。同時新增USB接口，用於CSV文件輸出存儲，可以外接各種型號印表機。選配超大視角視頻記錄系統，可以實時清晰捕捉並記錄每個溶出杯的工作狀態，記錄樣品崩解及釋放全過程，回溯異常數據產生原因。SSAS-6000a自動取樣器的側面板進行了改裝升級，使之可以更方便地與 Nexera FV連接，實現溶出度儀與LC的在線聯用。

　　4.LOGAN 祿亙——通用型12位溶出度儀UDT-818A-12/取樣攝影系統SYSTEM 860CDL

　　在藥品行業外，LOGAN通用型溶出度儀還應用於食品及化妝品行業。配備滿足藥典方法的常規配件(包括中國藥典小杯法100 mL燒杯)，以及一些特殊配件：Intrinsic dissolution(測試粉狀藥固有溶出率)、Immersion cell(浸入式樣品池，軟膏測試裝置)、Peak vessels(底部峰狀溶出杯，易在溶出杯底部沉的藥物)。擁有溶出配件儲藏櫃：可方便存放閒置的槳葉或轉籃等附件。可選配「轉籃裝卸工具」保護轉籃不會因為人為操作失誤而造成損壞。

　　主機轉軸可以實現2/3區速控，有助於提高實驗時效性，縮短新品研發周期。整個溶出系統具有審計追蹤、權限管理及電子籤名等功能，能夠滿足針對製藥行業相關數據完整性的要求。

　　5. 華溶儀器——DS-812SAT自動取樣溶出系統

　　符合《中國藥典》和《美國藥典》及《藥物溶出度儀機械驗證指導原則》要求。溶出儀的驅動頭採用智能自動升降方式，進口電動升降立柱確保溶出儀機頭精準可靠地升降，確保攪拌軸的設置高度、中心位置等關鍵參數實驗條件的重現性。使用非駐留式高精度溫度探頭在預設時間點監測溶出介質溫度，並配置一體式取樣針，確保取樣位置不變。採用進口步進電機控制轉速，確保轉速精準、穩定、可靠。一個共同的轉軸可連接互換的轉籃和槳葉，高度初次定位後，無須重新調整，切換極其方便。12通道注射泵取樣，自動補液，自動清洗，取樣精度±1%，可在線過濾。

　　6. 銳拓——RT612-AT 自動取樣溶出系統

　　銳拓RT612溶出度儀可配備高精度注射泵或柱塞泵的自動取樣工作站，兼容槳法、籃法和中國藥典小杯法。標配自動同步投藥模塊，到達取樣時間點有鳴響提示。攪拌部件可以在同轉軸上自由切換，與轉軸連接處在溶出介質液面上方，便於清潔而無溶劑殘留。攪拌部件採用特殊防腐蝕鍍膜處理的316不鏽鋼。溶出杯口邊緣包覆式創新設計，避免磕碰損傷，經久耐用。溶出杯淘汰傳統彈簧卡扣設計，使用旋轉卡口便於快捷安裝。取樣針自動定位，且在杯內非駐留，減少擾流，最多20點取樣，最大取樣量20 mL。取樣管路為高化學穩定性的Teflon材料，避免腐蝕。儀器自動潤洗，自動吹掃排空迴路殘留液體，回補溶媒。此外，可加裝過濾器(如0.45 μm盤狀濾頭)，實現自動二級過濾。數據記錄存儲長達10年; 密碼帳號超過100個; 分配3級權限。對每個帳號可審計追蹤：登陸、操作以及清潔記錄信息等。

　　7.Teledyne Hanson Research——CD14 Comparative Dissolution

　　Teledyne Hanson CD14可同時運行兩種測試方法或各自獨立地用於仿製藥與原研藥的製劑配方生物等效性研究。12個位置都可以裝配數字溫度探頭。CD14能夠在相同溫度條件下設置其他每個參數測試兩種不同的製劑配方。每一面都可以設定不同的轉速和採樣時間，同時運行兩個不同的製劑或方法。每一邊也可加裝過濾模塊。在同類產品中擁有較小尺寸85 cm*61 cm。加密設備專業可靠，利用生物識別指紋器以確認真實的用戶身份，保護實驗數據安全。

　　8. 新芝——RC1210G溶出實驗儀

　　溶出試驗儀RC1210採用雙排式結構設計。機身不鏽鋼杯板可防止被酸性溶液腐蝕。自動定位中心設計使槳杆、籃杆安裝更簡單。電動升降腹式全密封機頭，全方位防溶媒蒸發系統，有效減少溶媒蒸發。自動定高離合器，更換不同的試驗方法，無需重複定高。一體式投藥擋板設計，有效實現同步投藥。直流無刷靜音水循環泵，配備高精度溫度傳感器，控溫精度可達±0.01℃。

　　9. DISTEK(美國)——Distek 2500 SELECT無水浴型溶出度儀

　　Distek 2500型精選無水浴溶出度儀是使用了三代專利無水浴技術，其溶媒加熱時間極短，能耗大大降低。可以為USP1/2/5/6法以及粉末藥物固有溶解性提供測試。無線溫度傳感器（專利申請中）可以連續監測和顯示每個容器內溫度。電子驗證提醒功能可定期提醒儀器驗證時間，確保儀器在最大時限內可靠運行，足夠靈活的研發使用。此外，還可以搭配5300自動取樣器，以及專門設計的VIP 4400型溶出杯清洗器。

　　10.Pion(英國)

　　Sirius inForm藥物溶解分配多功能實驗平臺

　　Sirius inForm主要應用於藥物製劑溶解和分配的體外研究，功能強大，可作為體內外相關性研究(IVIVC)的全自動化平臺。在溶出動力學研究，吸收、過飽和研究和沉澱動力學研究等發揮重要作用。適用於多種劑型和樣品類型，為藥物製劑開發工作提供了強有力的支持。同時滿足了製藥工業日益增長的體內溶出預測方面的需求。

　　Sirius SDi2 新一代表面溶出成像儀

　　Sirius SDi2 的出現將大大加速處方前研究和處方開發的進程。作為Sirius公司新一代的UV成像系統，SDi2 主要應用於藥物溶出過程中固-液交界發生的物理變化過程研究。同時測定藥品的固有溶出和釋放速率。SDi2可以完美記錄各種類型藥品的膨脹，崩解等的動力學過程。整套系統採用強大的4.2像素ActiPix™ 檢測器來實時記錄二維的紫外和可見光光強數據，並生成動態過程的高解析度錄像。採用高度集成的流通室，可選不同的流通池來適用不同的應用和樣品類型。

　　11.DNS-DAINIPPON SEIKI (日本精機)

　　桌面型全自動溶出儀 RT-J3000/DS-3000

　　該設備可連續4批次全自動無人監控運行，每批次可進行26次取樣。可以搭載溶媒的加溫脫氣、自動定量加入以及連接在線檢測UV，HPLC，UPLC提高效率。並且搭載溶出杯原位自動清洗功能，不用擔心溶出杯的移位和損壞。省空間設置，可以放置在試驗臺(W1800×D750)。很大程度上減少操作人員對藥劑的接觸。

　　落地式全自動溶出儀RT-3

　　該設備可以自動連續進行10批次藥品的60次採樣。實現高通量測試大量藥物的溶出度。測試液準備、注入和調整、加溫攪拌以及減壓脫氣都是全自動。中途可以自動更換不同pH介質。最後自動同時清洗溶出杯和管路，提高效率。可連接在線UV，HPLC，UPLC。

　　12. Pharma-test(德國) PTWS 1420D溶出度儀

　　配備14+2個量杯，在儀器左右兩側使用獨立雙驅動速度控制攪拌。兩個額外的容器可以存儲並同時加熱替換溶質，消除因介質溫度和體積差異帶來的誤差。水浴使用環保的雙壁真空模壓設計，充分提升保溫性能。MonoShaft TM系統避免了更換工具後重新調整浸入深度。此外，PTWS有交錯攪拌器啟動溶解的功能，內置單個容器，全管安裝在PTFE中，方便手動取樣。水擴散器使水浴溫度分布均勻。還能提供免費的IQ/OQ文件。

　　13. RIGGTEK(德國)——easyDISS-TX-COOL/Sampilio X8 低溫溶出儀

　　RIGGTEK首推低溫溶出儀，可以滿足4–65 實驗條件。低溫提取可以滿足納米藥物的研發要求。該型號也可以支持常規溶出實驗。在歐洲的大型藥廠納米藥物實驗室已經使用。

　　14.ERWEKA艾維卡(德國)——DT820(6/7/8)+FRL6/7/824全自動離線型取樣溶出儀

　　全新概念的OQ(操作驗證)系統是DT800系列溶出儀最突出的特點之一。該系統是迄今為止功能最為強大的溶出儀輔助驗證和監控系統，其設計理念在於能夠智能化的自動幫助用戶對溶出儀的工作狀態和驗證情況進行實時監控。全新發明的3種取樣泵和取樣器，分別是專利三通閥門和排空設計的傳統蠕動泵，新型的8通道ERWEKA SP活塞泵，以及注射泵。活塞泵擁有專利設計的四通路設計，可自動脫氣，且無閥門式設計，解決了氣泡和顆粒堵塞閥門磨損的缺點。取樣器有多規格取樣架適用於不同規格的液相小瓶和試管。外部加熱循環系統設計，攪拌槳頭和攪拌杆獨立化，方便操作降低費用。取樣針僅在取樣時進入內部，從而避免了濾頭以及取樣針對溶出系統的幹擾。專利技術自動取樣高度調整功能，實現了取樣高度定位在液面和槳面中間高度的取樣原則。取樣針濾頭位於取樣針前端，避免樣品顆粒進入取樣針，從而造成堵塞和溶出不準的情況，取樣後自動收回，防止對溶出杯內液體的流動產生影響。具有全自動加蓋系統，儘可能防止溶質揮發。

　　15.Electrolab Trust-14/inspire-14

　　用於生物等效性豁免測試的高效儀器，14杯配置符合仿製藥申請ANDA和固體口服緩釋製劑的批准後變更(FDA要求)。Clear View TM附件有效清潔水浴，減少水浴維護。iDissoTM可以記錄樣品溶出過程。AutoDropSyncTM自動投藥系統(可選)，可在沒有旋轉的介質中同時加入劑量。超寬孔徑可容納高達24 mm直徑的藥物。Snap-FitTM軸的一體式結構(無縫隙)提供無擺動操作和精確的高度調節，促進方法之間的快速轉換。多階段過濾：內置過濾器有助於2或3級過濾，範圍從10μm-15μm，0.45μm-0.22μm。無塗層複合頂板可防止腐蝕和過度使用。所有樣品接觸部件均由惰性材料製成。技術全面用途廣泛，可適用USP 1,2,5,6和特殊高度(45 mm)設備.透明和琥珀色容器容量從100 mL到4 L不等。高性能ZDV(零死體積)注射泵，用於精確和準確的採樣。樣品收集器機械臂的2軸制動可以穿透HPLC樣品瓶的隔墊封閉式樣品收集器可防止樣品汙染和過度蒸發。漂洗採用Split-RinseTM技術，管路清潔多次循環進行，衝洗量可編程並排出廢液，以避免殘留。

　　可以用於美國藥典USP 3/7法(往復筒法、往復架法)測定的儀器：

　　1.Angilent 安捷倫—— BIO-DIS III and VII

　　安捷倫BIO-DIS溶出度儀，分為USP3以及USP7兩種機型，是針對需要不同類型介質進行自動溶出度測試製劑的理想選擇。可以模擬體內pH的變化，尤其適用於緩控釋製劑。還可以用於漂浮劑、微球劑以及咀嚼片等。BIO-DIS可以自動轉運樣品到另一排介質，模擬體內的胃腸道變化。無人值守可自動運行6天，儲存15個程序。可於時間點、攪拌速度、取樣頻率、在溶出杯的排間的移動、停留時間和排液時間等進行直接控制。

　　2.LOGAN 祿亙—— SYSTEM ADR III-7

　　SYSTEM ADR III-7自動釋放率取樣系統採用模塊化設計，可配備軸心樣品取樣架，進行獨立作業。儀器可以滿足USP 3/7法測試，同時可以測量腸溶性製劑、緩釋劑、透皮貼劑、植入劑、動脈支架、體內導體氣球等。該系統由：DISSO III-7釋放率測試儀+DSC-800系統控制器+SYS-8L注射泵+SCR-DL樣品收集器組成。可設置20個取樣點，保證樣品測試的重現性。

　　3.Electrolab—— EDR-03/EDR-07

　　符合現行USP儀器3規範。浸速範圍為5-50 dpm，精度為1%。每排可編程保持時間、排水時間和可編程浸速。溫度範圍在30到40攝氏度之間，控制精度為0.2攝氏度。dpm和溫度可以在線驗證。為防止介質蒸發損失，可在容器託盤上配置容量為100 mL和1000 mL的容器。

　　可以用於美國藥典USP4法(流通池法)測定的儀器：

　　1.LOGAN祿亙—— SYSTEM SUS-4000

　　SYSTEM SUS-4000流通池法儀器的機械設計可調節為垂直和水平兩種工作模式。垂直模式適用USP 4法測試，用於檢測片劑﹑膠囊﹑植入劑﹑栓劑、支架等釋放率;水平模式適用微球、懸浮劑以及凍乾粉等釋放率的測定。一機兼用，雙工作模式。機器可選擇開環或閉環測試。標配8個幹加熱式流通池，每個流通池設有保溫系統。採用雙泵循環連續流動，避免衝擊力過大對藥物造成物理傷害。配置栓劑擴散池，分離栓劑的蠟狀基質，便於栓劑釋放度測試。此外，可提供在線紫外分析(ADUV)、在線稀釋液相分析(ADLC)以及光纖檢測。

　　2.SOTAX—— CE 7smart UV On-/Offline

　　SOTAX CE 7smart流通池法溶出度測定儀，特別適合溶媒用量少和漏槽條件下難溶性化合物的溶出度測定。儀器可配置不同類型的樣品池，用於MR、CR和ER片劑、膠囊劑、栓劑、粉末劑、丸劑、原料藥、植入劑、醫療器械、眼用製劑、藥物洗脫支架、霜劑、凝膠劑、懸浮劑、微球、脂質體和納米球等各種傳統劑型和新型劑型的溶出測定。CE 7 smart對第四法的設計拓展了實驗設計，成為唯一允許對原料藥、中間體和最終劑型進行可重複測試的基於藥典規則的溶出儀。CE 7smart可以提供IPC和QC測試的相關信息。該系統可選擇配置開放系統和閉合系統兩種模式，開放系統適用於那些需要依靠大量溶出介質以保持漏槽條件的製劑，閉合系統適用於試驗只需少量溶出介質（如體積15 mL左右的支架釋放製劑）。溶出介質體積可小至15 mL。使用溶媒選擇器易於更換溶出介質pH值。CE 7smart允許劑型在細胞內的重複定位。如果樣品需要不同波段分析的多組分產品，可提供不同類型的光譜儀組合。樣品需要備份的話也可以在光譜儀檢測後在自動取樣器中採集。

　　3.DNS-DAINIPPON SEIKI——DF-7

　　儀器採用「3+4」的通道設計，可以同時開閉環，也可以同時開環或者閉環，並可以在實驗中改變流速。管路中有高精度雙注射泵可以平穩地排出配管中空氣，提供流速範圍0.1-48 mL/min的液流，在2-32 mL/min的送液範圍內保證高精度送液。每分鐘標準120 ± 10脈衝的無脈衝和正弦波(脈流1，脈流2-活塞泵提供的波形)送液波形。過濾方式採用特製PE燒結的環形過濾器(可選5 μm, 20 μm)+ 25 mm濾紙，減少堵塞並達到更好過濾效果。在測試中可更換4種溶出介質，改變pH條件，使測試參數更適應生理條件。可連接在線UV，HPLC，UPLC，進行溶出曲線的測試。

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