...病毒中和抗體2個月就降低到無保護力?幸好我們有記憶性T淋巴細胞

新冠病毒（SARS-CoV-2）感染/打疫苗後，人體獲得免疫力的強度和持久性一直是最受關注的課題。因為這是決定人類能否從這場世紀瘟疫中解放出來的關鍵。

2020年7月14日，medRxiv預印版的一篇文章引起恐慌。這項由英國King's College London學者發表的研究顯示，部分康復患者血漿中的抗體滴度在60天就降低到了無保護力的水平。

（新冠病毒的關鍵蛋白）

研究者分別觀察了針對S蛋白、受體結合區（RBD）和N蛋白的IgM、IgA和IgG三種抗體。其中IgM通常代表急性期免疫抗體，IgA作為分泌型抗體，為機體黏膜局部抗感染免疫的主要抗體，IgG則為長期的免疫應答抗體。結果發現：

1）針對新冠病毒的抗體結合反應

只有3.1%（2/65）的新冠病毒感染者未產生任何針對新冠病毒抗原的結合抗體。研究顯示，抗S抗原、受體結合區、N抗原的IgG應答率分別為92.3%、89.2%和93.8%。同時也可以看到，隨著感染後時間延長，IgM和IgA快速降低；IgG維持時間較久，但亦有降低，部分患者降低到基線水平。

研究者特別觀察了每一位患者的抗體情況，並根據其臨床嚴重程度評分0-5分。如下圖所示，紅色為0分，最輕；紫色為5分，代表病情最嚴重。

可以看出，病情輕的感染康復者免疫球蛋白水平水平下降尤為明顯，在感染後60天，不僅僅是IgM和IgA，部分患者IgG水平也降低到基線水平。

（圖1）

2）針對新冠病毒的中和抗體反應

研究者發現，中和抗體滴度在感染23天逐漸達到頂峰，這時7.7%為低滴度、10.8%中等滴度、18.5%高滴度、60.0%強滴度（圖2A）；但此後逐漸下降。

圖2B也直觀可以看到，嚴重程度分別為0分和4分的四位患者抗體的變化情況。

（圖2）

3）病情輕的患者抗體水平更低

研究者根據感染者病情嚴重程度分為0-3分和4-5分兩組，並比較了其中和抗體峰值時水平。發現病情重的感染組和抗體滴度顯著高於病情輕的感染組。

（圖3）

7月14日同一天，澳大利亞墨爾本大學在Nature Med發表文章，證實了在康復COVID-19患者具有較強記憶B細胞循環Tfh細胞（cTfh）免疫應答。

這兩種細胞亞群的反應頻率與外周血S蛋白特異性的中和抗體的中和活性正相關。但是直接針對RBD表位的記憶B細胞和cTfh頻率較低。研究發現特異的cTfh可以預測患者血清中和活性，因此可以作為患者抗體反應的標記物。

7月15日，新加坡Duke-NUS醫學院的學者在Nature發表的文章是最關鍵的一篇新型冠狀病毒SARS-CoV-2 T細胞免疫的文章，指出T細胞的記憶可存在數十年。

這篇論文的題目是「SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls」。

1）新冠康復者有特異性T細胞應答

這項研究首先評估了36名康復期COVID-19的特異性T細胞應答。研究發現CD4和CD8 T細胞可識別結構蛋白核衣殼蛋白NP的表位抗原肽。

（圖1）

（圖2）

2）SARS康復者均有針對新冠病毒的T細胞應答

更為重要的是，該研究在23名2003年SARS患者中發現，所以SARS康復者都依然具有對SARS-CoV NP的長效記憶T細胞，而這些T細胞與SARS-CoV-2 NP具有的高度交叉反應性。這些SARS患者已經康復17年。

（圖3）

3）健康人群中有51.4%有針對新冠病毒的T細胞免疫應答

令研究人員驚訝的是，在37名沒有罹患過SARS或COVID-19的健康受試者中，51.4%（19/37）檢測出SARS-CoV-2特異性T細胞，這些T細胞較多識別ORF-1編碼的NSP-7，NSP-13以及NP。

有趣的是，作者懷疑這些受試者感染過普通感冒冠狀病毒，但是研究發現這些健康受試者的NSP-7特異性T細胞卻不識別普通感冒冠狀病毒的表位；然而這些T細胞卻可以識別動物beta冠狀病毒的表位。

Hanson解讀：

最近關於感染後和疫苗接種後的免疫力持續時間討論很頻繁，medRxiv預印版的研究顯示，病情重的新冠病毒感染者抗體水平更高、且維持時間更久；部分感染者的抗體水平在60天後降低到了基線水平。

但這篇文章沒有考慮記憶性免疫細胞的應對及其功能，Nature Med和Nature的兩篇文章做了補充。

Nature Med發表文章，證實了在康復COVID-19患者具有較強記憶B細胞循環Tfh細胞（cTfh）免疫應答，糾正了抗體降低會導致對新冠病毒無免疫力的「印象」。

最重要的Nature文章則顯示，T細胞的記憶功能特異而持久，而且有很高效的識別冠狀病毒保守表位的交叉反應；SARS康復者均顯示對新冠病毒的T細胞免疫應答，健康者有51.4%有對新冠病毒的T細胞免疫應答。

更關鍵的是，該研究發現，未感染新冠病毒的「健康」受試者可能在一定時期感染過動物beta冠狀病毒，並形成了持久的特異性T細胞應答；由此提示，人類可能經常暴露於動物beta冠狀病毒之中，為冠狀病毒跨種傳播提供了一定啟示。

而一般健康者也有對新冠病毒的T細胞免疫應答，是否與近一半新冠病毒感染者為無症狀感染者有關，也是很值得研究的課題。

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