CAR-T細胞療法徹底改變了難治性血癌的治療方法。過去幾年，全球對這一前沿技術在癌症領域的運用可謂是駕輕就熟，碩果纍纍，但也僅限於該領域。
但就在昨日，《Nature》雜誌發布了一項重磅研究，來自Sloan Kettering的科學家們突破了CAR-T與癌症之外疾病之間的「次元壁」——將CAR-T用於治療衰老相關疾病！
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9
針對抗衰老的研究已經屢見不鮮，先前結果發現，動物體內存在一類「衰老細胞」，它們不再分裂，也不再正常工作。相反，它們還會釋放一些帶有毒性的細胞因子，導致周圍產生炎症反應，甚至損害周圍細胞的DNA，進而引起多種機體問題。科學家認為，包括纖維化肝病，動脈粥樣硬化和糖尿病等在內的疾病都與此有關。
眾所周知，CAR-T細胞療法成功的關鍵在於找到一個有效的靶點。FDA批准的首批CAR-T細胞藥物Yescarta就是靶向血癌表面上的CD19分子，它是B淋巴細胞表面的特異性分子，未曾發現表達於其它造血幹細胞表面以及絕大多數正常組織表面，因此副作用有限。
借鑑這一工作原理，來自Sloan Kettering的研究員Scott Lowe及其團隊設想，如果可以精準靶向這類衰老細胞，是否就可以進行抗衰老治療呢？
基於這一想法，研究人員的第一步工作就是確定衰老細胞的表面特徵，通過將衰老細胞表面的分子特徵與其他細胞類型進行比較，他們很快鑑定出了目標分子uPAR——它們在衰老細胞上富集且在其他細胞不存在。
表達uPAR的胰腺癌組織與正常胰腺組織對比（來源：Nature）
隨後，研究人員設計了識別uPAR的CAR-T細胞，並在幾種與衰老相關的疾病小鼠模型中進行了驗證。其中一種是肝纖維化，這是一種受衰老影響的慢性疾病，健康組織逐漸被疤痕組織替代，可發展成肝硬化甚至會引發肝癌。
結果表明，改造後的細胞可以起到完美的殺傷作用。研究人員成功地從肝纖維化小鼠模型中消除了衰老細胞！
CAR-T可用於消除衰老細胞（來源：Nature）
同時，在另一項非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的研究中，作者們同樣觀察到靶向uPAR的CAR-T可以有效清除衰老細胞，減少纖維化並改善肝功能。
CAR-T細胞（綠色）攻擊實驗小鼠肝臟中的衰老細胞（來源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center）
值得一提的是，這篇文章一經發表便得到Nature及多個行業內媒體的專文報導。不可否認，抗衰老研究作為一個熱門話題，任何有進展的研究或許都會讓眾多生物製造商躍躍欲試，以期儘快向臨床運用轉化。但靶向衰老細胞的CAR-T細胞療法是否可用於治療患者？
正如Nature專文評議中所說，臨床使用這種細胞首先價格高昂；其次，靶向人uPAR的CAR-T細胞是否與這項研究中靶向小鼠uPAR的CAR-T細胞一樣安全有效還有待驗證；最後，靶向衰老細胞表面上發現的其他蛋白，譬如DPP4和oxidizedvimentin的CAR-T是否也一樣有效？我們期待在臨床運用前，這些問題可以先一一被解決。
參考資料：
1.T cells engineered to target senescence
2.CAR T cells beyond cancer: Targeting senescence-related diseases
3.Senolytic CAR Tcells reverse senescence-associated pathologies
4.CAR-T cells, better known as cancer drugs, show promise against aging in lab mice