鹹豐十一年(1860)，清文宗死，遺令懿貴妃之子載淳繼承皇位，是為同治皇帝。尊鹹豐皇后鈕祜祿氏為母后皇太后，尊鹹豐懿貴妃為聖母皇太后，共同垂簾聽政。前者稱慈安太后即東太后，後者稱慈禧太后即西太后。
慈癟太后是個權勢欲極強的人，因有慈安健在尚不敢胡來。據說慈安手中有文宗密諭一紙，曰：「某如恃子為帝，驕縱不法，卿即可按祖宗家法治之。」因此，慈禧對慈安有所畏懼。為同治帝立皇后之事兩人意見不合。慈禧意在富察氏，慈安卻以為阿魯特氏雖然年紀小一點，長得也不如富察氏，但是雍容端莊，宜為皇后。她私問同治，同治也意在阿魯特氏，遂立阿魯特氏為皇后，以富察氏為慧妃。慈禧的意見未得到尊重，她心裡很不高興。但一時也無可奈何。
本來在此以前太監安得海事慈禧已很不滿慈安。同治八年（1868），安得海奉慈禧命，去廣東為太后辦事，他一出京城即以欽差大臣自居，冒用官儀，大犯禁忌。在此之前，這位小安子就經常倚杖慈禧之勢幹預朝事，被同治帝所深恨。據說同治曾在宮中以劍斷泥人首，人問為何，他說是殺小安子。這次聞知安得海要去廣東，便事先和山東巡撫丁寶楨約好，令丁在山東截殺安。丁截獲安德海後欲殺可惜沒有聖旨，但他毅然行刑。朝廷中慈安得知安得海私冒欽差出行，問司法官員當如何論處？回答說當斬。於是慈安下令丁寶楨就地正法，其實安得海早已被丁殺了。此後慈禧對慈安的怨恨越來越深，但她表面上不露聲色，卻在暗地盤算辦法。
機會終於來了。一次慈安生病，慈禧百般照顧，傳說她裹著傷臂去看望慈安，以示她割下臂上的一片肉為慈安煎藥。慈安很為感動，就拿出文宗的密諭，當著慈禧的面燒了。慈禧好不高興，此後她對慈安再無顧忌，事事專權，出語不遜。雖說此系傳聞之事，難究底裡，但也多少反映了慈禧的為人和人們對她的看法。慈安事事謙讓，心中悔恨無及。
光緒七年（1881）三月十四日清晨，慈安太后和往常一樣召見了軍機大臣。只見她兩頰微微泛著紅色，精神爽健，談吐自如，沒有一點生病的樣子。不料午後四點多鐘，內廷忽傳出她暴死的消息，立時引起了朝野驚疑。恭親王奕沂、大學士左宗棠、尚書王文詔、協辦大學士李鴻藻等急忙入宮，只見慈安已經入棺，慈禧坐在小板凳上似有所思，她見到軍機大臣們到來，便先發制人地反問道： 「東後一向無病，今日也沒有什麼異樣，為何突然死亡？」眾人自然難以答覆，只得跪倒在地請她節哀。
讓人感到奇怪的是，當年京都忽傳慈禧病，不幾天，卻是慈安死了。喪儀極其潦草，慈禧竟不戴孝，大臣也服常法。人傳是慈禧令太醫下錯藥而使慈安去世的，並謂國母之喪亙古未有如此草草了事。後來慈禧去東陵，行敷士禮。按傳統禮儀她需向慈安墓拈香進酒跪拜。慈禧竟大怒，命另議。一位禮部尚書提出必須按文宗在時儀注行事，意思即死者原為皇后，慈禧是妃，自有尊卑之分。慈禧一聽氣得臉都變了色，可是那禮部官員跪地不起，堅持必須按禮法辦事。慈榣無奈只好按禮法辦。她心中窩火，不過人死了：妨礙她專權的障礙總算去掉了。這說明，慈禧巴不得慈安早死。
據當時擔任光緒皇帝老師的鞝同私在他的日記中透露，慈安死後的第二天，他曾檢視藥方，當日清晨慈安頭痛，御醫按感冒治療，投發汗解表之藥。午間症狀驟然轉危；神志不清，牙關緊閉，御醫不敢閒藥。按照清廷規定，凡帝後患病，在召御醫之前，必須先召軍機告知，藥方力；需軍機過目。慈安診療過程，並未按此執行，且死亡之速顯然不符合感冒的。因之朝野傳言四起，多認為慈安死於慈禧之手。
那麼，慈禧為什麼要謀害慈安呢？
通行的說法是權力之爭。電影《兩宮皇太后》對此描寫得比較具體。
但也有人認為與慈安揭破慈禧的隱私有關。文廷式《聞塵偶記》中記載，北京琉璃廠有位姓白的古董商，由太監李蓮英引入宮內，遂得幸於慈禧，留在宮內一月有餘。不久慈禧患病，慈安經過秘密調查，方知是懷孕：於是，她便想將慈禧的太后身份廢除，然後召禮親王進宮，問如何廢后？禮親王答道： 「此事斷不可為，還望太后明哲保身。」慈安即打消了此念。後來，此事被慈禧得知，便先下手為強，用藥酒結果了慈安性命。
還有一種說法是，某戲班有位姓金的演員，常常入宮演出，很得慈禧寵幸，為此，她裝病不理朝政。一天，慈安前去探病，卻發現她與這位演員躺在床上。慈安大怒，當面將她訓斥了幾句，並將這位演員活活打死。慈禧因此便記恨在心。慈安平日喜食甜餅，慈禧便派人送去幾隻毒餅，慈安吃後，頓覺腹部疼痛，急忙傳御醫診治，卻未見效，接著便死了。據說大臣們得知兇訊，還以為是慈禧死了呢。
總之，慈安太后是唯一能夠制約慈禧的人，她的死為慈禧爬上最高統治者的寶座掃清了道路，卻是難以否認的。因此，我們不能不懷疑慈安之死與慈禧有關。