鹹豐十一年(1861)七月十七日，鹹豐帝崩。他臨終前做了三件事:一、立皇長子載淳為皇太子。二、命御前大臣載垣、端華、景壽，大學士肅順和軍機大臣穆蔭、匡源、杜翰、焦佑瀛八人為贊襄政務大臣。三、授予皇后鈕祜祿氏"御賞"印章代表母儀天下的權力，授予皇子載淳"同道堂"印章代表統一天下的權力，並下發"派載垣等八大臣贊襄一切政務"的上諭。
鈕祜祿氏即眾人皆知的兩宮太后之東宮慈安。
鹹豐二年(1852)二月慈安被選秀入宮，四月二十七日進內詔封貞嬪；五月詔晉貞貴妃；六月已擬為皇后，其嬪妃冊封典禮均未舉行；十月立為皇后，時年十六，少於文宗六歲。她生前沒有子嗣，但卻依靠丈夫鹹豐皇帝的信任和寵愛，由嬪連升四級成為皇后，僅用了六個月的時間，堪稱清代晉封速度最快的皇后。
鹹豐二年，慈安比慈禧先入宮，在確定皇后時，慈安很快就被冊立為皇后。而慈禧僅僅是一個微不足道的貴人，自是對皇后執禮恭謙，不敢稍有放肆。兩宮垂簾以後，雖然慈安名分高於慈禧，但兩人在長達二十年間裡，一直保持比較和諧、穩定的關係，未曾見得兩人有重大分歧和爭執的記載。這是歷朝歷代後宮生活中所罕見的。
在《清宮遺聞》中記載："東宮優於德，而大誅賞大舉措實主之;西宮優於才，而判閱奏章，及召對時諮訪利弊"。這段話的意思就是說;慈安雖然對權力不感興趣，但她的政治才華毫不遜色。慈禧有才幹，又有強烈的政治欲望，但最終只能管理一些日常生活上的一些小事而已，大事都輪不到她來管。慈安比較超脫，不喜歡政務，日常事務就放手讓慈禧去做，她樂得輕鬆自在。不過，這並不意味著慈禧可以任意而為。在朝政大事上，還得是慈安說了算。因為雖然都是太后，但慈安為嫡，慈禧為庶，在"嫡庶之分"的禮制束縛下，慈禧不敢逾越，凡是遇到朝政大事，她都要徵詢慈安的意見，絕不敢擅自主張。
在兩宮時期，慈安主要作了三件事：
一是誅殺安德海，朝野稱快。安德海是慈禧的心腹太監，他依仗慈禧的寵信，胡作非為，肆無忌憚。朝中大臣，甚至連同治帝都恨他入骨。同治八年(1869)八月，安德海請求慈禧派他到江南置辦龍衣，獲得許可。但他不知收斂，一路招搖，途經山東境內時，被山東巡撫丁寶楨拿獲。丁寶楨迅速將此事上奏朝廷。慈禧有意袒護，慈安"立命誅之"。結果安德海被就地正法。由於慈安的力主其間，安德海才得以伏法，當時朝野上下，人心大快。
二是立阿魯特氏為皇后。同治十一年(1872)，同治帝已經17歲了，到了立後成婚的年齡。慈安看中了淑靜端慧、容德俱佳的崇綺之女阿魯特氏，而慈禧則看中了年輕俏麗、姿性敏慧的鳳秀之女富察氏。兩人各執己見，最後決定由同治帝自己決定。結果同治帝採納了慈安的意見，同意立阿魯特氏為皇后。此事表明了慈安在宮中、在同治帝心中的崇高地位和影響力。同治喜歡阿魯特氏，如果沒有了慈安的意思，很可能就會依慈禧的意思選了別人為皇后。
三是創造"同治中興"。在同治年間，任何大事都必須經過慈安同意後才能實行。恭親王奕訢向慈安推薦了"洋務運動"，"洋務運動"之所以能舉辦成功，最主要是有恭親王奕欣其次是慈安太后，總之這兩人缺一不可，歷史也證實了這點，慈安和恭親王奕欣合作就能舉辦"洋務運動"，而慈安死後，恭親王和慈禧合作，而什麼事都做不成，反而被外國人打得又是逃跑又是籤賣國條約，以恭親王的政治才華根本不可能會輸給外國人，更不會輸給慈禧。恭親王和慈安合作就一帆風順，而恭親王和慈禧合作就出事，很明顯就是慈禧出了問題。
1881年4月8日，年僅四十五歲、比慈禧還小兩歲的慈安太后突然暴斃宮中，清廷的垂簾聽政由兩宮並列一下子變成了慈禧一人獨裁。對慈安太后突然死亡，在當代與以後都有種種懷疑與猜測，成為二百多年清宮史上的又一件疑案。