明朝建立後，仍於澎湖設置澎湖巡檢司，管轄臺澎事務，直至1384年因為實施海禁政策予以廢除。明永樂年間，鄭和下西洋時到達臺灣，連橫的名著《臺灣通史》中記載：「明永樂中，太監鄭和舟下西洋，諸夷靡不貢獻，獨東番遠避不至，東番者臺灣之番也，和惡之。率師入臺，東番降服，家貽一銅鈴，俾掛項間。其後人反寶之，富者至掇數枚。是為中國三略臺灣之事。初，和入臺，舟泊赤崁，取水大井。赤崁番社名，為今臺南府治，其井尚存。而鳳山有三寶姜，居民食之疾瘳。云為鄭和所遺，則和入臺且至內地，或謂在大岡山也。」
明嘉靖四十二年(1563年)考量沿海治安等因素，復設澎湖巡檢司。公元1602年，明朝沈有容大將軍指揮明軍，第一次從外國侵略者手中收復臺灣。1622年，荷蘭東印度公司佔領澎湖。1624年，明朝福建巡撫南居益又派兵進攻澎湖，並取得了澎湖之戰的勝利，從而將荷蘭勢力驅逐出澎湖，收復了澎湖列島，恢復澎湖巡檢司。到了明朝中後期，中國大陸人民的足跡遍布臺灣島，已經開始了開發臺灣的進程。
沈有容、南居益 四徵臺澎
沈有容一生四十餘載的軍旅生涯，做到治軍嚴整，為民請命。建設石湖水寨自掏賞金，數十年鎮守福建沿海，期間曾率軍三次進入臺灣、澎湖列島，殲倭寇，驅荷蘭入侵者，成功守護臺灣。
第一次是，明萬曆三十年（1602）十二月十一日，倭寇侵佔東番大員(今臺南市安平)，四處殘害我福建商民與高山族同胞。沈有容冒颱風之險，率21艘戰艦拼死渡海，前往東番，全殲了這股倭寇，使福建商民與高山族同胞重見天日。
第二次是，明萬曆三十二年（1604），荷蘭東印度公司韋麻郎等擁三艘巨艦，趁明軍換防之際，佔領了馬公島（澎湖島）。他們以互市為名，企圖像葡萄牙佔領澳門一樣永遠佔領澎湖列島。沈有容經單舟前往，便迫使韋麻郎退兵。韋麻郎臨去之時，為其畫像，以示尊敬。
第三次是，明萬曆四十五年（1617），日本幕府將軍德川家康，命令長崎代官村山等佔領臺灣，沈有容先以威名制服明石道友一軍，然後率水師在東沙島（白犬島）合璧圍困，採取以倭制倭的辦法，迫使在該島頑抗的倭寇棄械投降。
第四次是，明天啟四年（1624年）9月，福建巡撫南居益、總兵俞諮皂統率三軍與荷軍苦戰七個月，炸毀紅毛城，收復澎湖，此戰明軍共動用兵船二百隻，兵力一萬人，交戰七月，耗軍費達十七萬七千餘兩，明軍生擒荷軍守將高文律等十二人，其餘荷蘭殘兵敗將倉皇逃往臺灣南部。明朝成功收復了澎湖，捍衛了國家主權。明將荷將高文律後押往北京斬首，懲罰了西方侵略者、殖民者。
附：所謂倭寇，簡單指入侵的日本人，具體是指對十三世紀至十六世紀侵擾劫掠中國與朝鮮沿海由日本武士、浪人與奸商組成的，並得到日本各地大名支持與慫恿的"海賊眾"的稱謂。中國關於日本海盜入侵的最早記載是在元武宗至大二年(公元1308年)，使用倭寇一詞最早是在明洪武二年(公元1369年)，到了嘉靖三十一年(1552)以後，由於日本進入戰國亂世，在封建諸侯支持下，日本海盜與中國海盜王直、徐海等勾結一起，倭寇入侵浙江、福建更是達到了頂峰。後來，明軍在戚繼光、俞大猷等愛國將領的領導下，經過一系列艱苦的鬥爭，終於基本上平定了倭患。