2019年12月9日訊/生物谷BIOON/---今年早些時候，有消息人士向《麻省理工科技評論（MIT Technology Review）》雜誌發送了賀建奎（He Jiankui）的一份未發表的論文手稿的副本，該手稿副本描述了製造去年在中國出生的首批經過基因編輯的嬰兒---一對稱為露露（Lulu）和娜娜（Nana）的雙胞胎女性嬰兒---的實驗過程。這份手稿顯示了他在製造露露和娜娜時忽略了倫理規範和科學規範。2019年12月3日，《麻省理工科技評論》首次公開了該手稿的摘錄。
這篇未發表的論文手稿標題為「Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance（基因組編輯後抵抗HIV的雙胞胎出生）」，共有4699個英語單詞，由中國生物物理學家賀建奎撰寫。《麻省理工科技評論》還接受到第二份討論了關於人類和動物胚胎的實驗室研究的論文手稿。
《麻省理工科技評論》收到的這些手稿文件中的描述性文字表明賀建奎在2018年11月下旬對這兩份手稿進行了編輯，並且它們似乎是他最初提交的用於發表的論文手稿。在經過至少兩個著名期刊Nature和JAMA的評審後，他的論文手稿仍未發表。
這份關於這對基因編輯雙胞胎的論文手稿的正文寫著可以「控制HIV流行病」的醫學突破的說辭。它聲稱使用一種「新型療法」在讓這兩名女性嬰兒對HIV產生抵抗力方面取得「成功（這個單詞不止一次使用）」。然而令人吃驚的是，它很少嘗試證實這對雙胞胎確實對這種病毒具有抵抗力。這份論文手稿的正文在很大程度上忽略了該手稿中其他地方存在的表明這種基因編輯出錯的數據。
《麻省理工科技評論》與四位專家---一名法律學者、一名試管嬰兒醫生，胚胎學家和基因編輯專家---分享了這些未發表的論文手稿，並詢問他們的評論意見。他們的觀點都認為這一做法很不科學，其中包括：賀建奎和他的團隊提出的關鍵主張得不到數據的支持；這對雙胞胎嬰兒的父母迫於壓力才勉強同意參加這項基因編輯實驗；所謂的臨床益處實在令人懷疑；這些研究人員在完全了解自己進行基因編輯的效果之前就著手製造活的基因編輯嬰兒。
由於這些手稿文件關乎有史以來最重要的公共衛生問題之一，即使用基因編輯技術改變人類遺傳的能力，因此《麻省理工科技評論》在此公布這份關於這對「基因編輯雙胞胎」的論文手稿的摘錄，以及這些專家的評論，並解答他們提出的問題。這些摘錄按照它們在這篇論文手稿中出現的順序進行排列。
1.為什麼這份論文手稿沒有醫生名單？這份論文手稿以作者名單開頭---共有10位作者，其中的大多數來自中國南方科技大學賀建奎的實驗室，還包括幫助招募愛滋病夫婦的一家愛滋病支持網絡組織的負責人Hua Bai和美國生物物理學家Michael Deem。目前，賴斯大學正在審查Deem在這項基因編輯實驗中扮演的角色。
參與這項重大計劃的人數很少，原因之一是缺少一些人的名字，尤其是治療患者的不孕不育科醫生和分娩嬰兒的婦產科醫生。隱藏他們的名字可能是試圖掩蓋患者身份。但是，也不清楚這些醫生是否理解他們正在幫助製造首批經過基因編輯的嬰兒。
對於一些人來說，這立即就產生了這份論文手稿是否值得信賴的問題。史丹福大學法學教授Hank Greely說，「對於這份論文手稿報導的任何內容，我們沒有或幾乎沒有獨立的證據。儘管我相信這些嬰兒很可能是經過DNA編輯後出生的，但針對這方面的證據非常少。鑑於這種情形，我不願意承認賀建奎是一名誠實的研究員。」
2.這些研究人員自己的數據不支持他們的主要主張這份論文手稿的摘要列出了這個研究項目的目標---培育出抵抗HIV感染的人---以及取得的主要成果。它指出，賀建奎的研究團隊「成功」地能夠「複製」 CCR5基因中一種已知的突變。一小部分自然出生的具有這種突變（稱為CCR5Δ32）的人免受HIV感染。
但是這種摘要遠遠超出了這份論文手稿中的數據所能支持的範圍。具體來說，正如稍後將看到的那樣，該團隊實際上並未複製這種已知的突變。相反，他們構建出新的突變，這種新的突變可能導致HIV抵抗性，但也可能不會導致HIV抵抗性。根據這份論文手稿，他們從未對此加以驗證。
加州大學伯克利分校創新基因組學研究所基因組編輯科學家Fyodor Urnov說，「他們聲稱複製了這種流行的CCR5突變，這是對實際數據的公然歪曲，只能用一個術語來描述：蓄意捏造。這項研究表明賀建奎的研究團隊未能複製這種流行的CCR5突變。胚胎編輯將幫助數百萬人的說法既荒謬又可笑，就像1969年的月球漫步『為數百萬尋求在月球上生活的人帶來了希望。』」
Eugin集團科學總監Rita Vassena說，「在閱讀這份論文文件時，我希望看到一種反思性的、深思熟慮的人類胚胎基因編輯方法。不幸的是，它讀起來更像是一個尋找目的的實驗，試圖找到不惜一切代價在人類胚胎中使用CRISPR/Cas9技術的合理理由，而不是一種為了子孫後代的利益認真、經過深思熟慮、循序漸進地編輯人類基因組的方法。正如目前的科學共識所表明的那樣，在現階段，在註定會導致懷孕的人類胚胎中使用CRISPR/Cas9是不合理和不必要的，不應當繼續下去。」
3.對胚胎進行基因編輯不會控制HIV，尤其是在受影響最嚴重的國家這份論文手稿的摘要末尾和正文開頭是這些作者為他們的研究尋找合理理由的地方。他們提出基因編輯嬰兒可以使得數百萬人免於感染HIV。《麻省理工科技評論》的評論者將此說法稱為「荒謬」和「荒唐」，並指出，即使CRISPR方法能夠製造出對HIV有抵抗力的人，但在HIV肆虐的地方，比如非洲南部，這種方法也不太可能行得通。
Rita Vassena說，「這項研究提供的對人類胚胎進行編輯和隨後植入以產生妊娠的證據並不充足。正如這些作者所聲稱的那樣，認為經過基因編輯的胚胎可能有朝一日能夠控制『HIV流行病』的想法是荒謬的。事實證實公共衛生措施、教育和廣泛使用抗病毒藥物可控制HIV流行病。」
Hank Greely說，「這是『控制HIV流行病』的一種可行方法，似乎很可笑。如果世界上的每個嬰兒都獲得這種突變（極不可能），它將在20至30年內開始實質性地影響HIV感染，屆時我們應該有更好的方法來遏制這一流行病，以及現有的方法即便還不夠充分地遏制，也會極大地延緩它。相比於2012年，2017年中國的新增HIV感染病例增加了64％（如果是真的話），這是因為基數很低的緣故。中國的HIV感染率遠低於西方國家。這種局勢在一些發展中國家仍然更加嚴重。但是，就此認為這種高科技應對措施可能對這些國家有幫助，這是不合情理的。」
4. 這對雙胞胎嬰兒的父母可能出於錯誤原因想要參加基因編輯實驗與某些解釋相反的是，在這對基因編輯雙胞胎女性嬰兒的DNA上使用CRISPR並不是要阻止她們從被感染的父親那裡感染HIV。如這份論文手稿所描述的那樣，這是通過精子洗滌（sperm washing）這一成熟技術實現的。相反，這種基因編輯實驗的目的是讓她們在以後的生活中對HIV具有免疫力。因此，這一實驗並未為她們或她們的父母提供明顯的即時醫學益處。這對夫婦為何會同意參加？原因之一可能是為了獲得生育治療。
Rita Vassena說，「我擔心這對夫妻中的丈夫接受這種實驗性基因組編輯的原因在於他是HIV陽性的，這是因為人們可以想像這對夫妻承受的不必要的情緒壓力使得他們同意接受一項對患者本身及其子女的健康無任何改善但可能會帶來負面後果的實驗。值得記住的是，HIV感染不會像遺傳病那樣世代相傳；胚胎需要『抑制』這種感染。因此，採取預防措施，比如用適當的藥物控制患者的病毒載量，以及在體外受精期間小心處理配子，可以非常有效地避免HIV傳染。當前的輔助生殖技術可確保HIV陽性的男性和女性安全地生育後代，避免水平傳播（伴侶之間）和垂直傳播（父母與胚胎/胎兒之間），從而使得在這些情況下無需編輯胚胎。實際上，這對參與這項實驗的夫婦確實接受了這樣的輔助生殖措施，包括對精液進行長時間的清洗，以清除所有可能攜帶HIV的精液。更長時間的精子洗滌已在全球體外受精實驗室和數千名患者中使用了近二十年。根據我們和其他人的經驗，這對父母及其未來的孩子都是安全的，並不需要侵入性地操縱胚胎。」
生殖內分泌學家Shane Grove Fertility說，「在中國，HIV陽性會招致重大的社會歧視。儘管有強烈的家庭和社會義務要有一個孩子，但HIV陽性患者沒有機會獲得不孕不育治療。在這樣的社會環境下開展這項臨床研究存在問題，並且它針對弱勢患者群體。這項研究是為一種社會問題提供基因治療嗎？這對夫婦沒有受到不適當的強迫嗎？」
5.這項研究中的基因編輯與賦予天然HIV抵抗力的突變不同在這項研究中，這些研究人員描述了CRISPR實際上給這對雙胞胎帶來的改變。他們從體外受精的胚胎中取出了一些細胞以研究它們的DNA，發現旨在讓CCR5基因失去功能的基因編輯確實站穩了腳跟。
但是，儘管他們「期待」這些編輯通過讓這個基因失去活性而賦予HIV抵抗力，但他們不能確切地知道這一點，這是因為這些編輯「類似於」自然發生的CCR5Δ32突變，但並非完全相同。再者，僅有一個胚胎中的CCR5基因的兩個拷貝都被編輯；另外一個胚胎中的僅有一個拷貝被編輯，這充其量只能給予部分HIV抵抗力。
Hank Greely說，「『成功』在這裡顯得很浮躁。沒有一個胚胎出現這種存在於在數百萬人中的CCR5Δ32缺失突變。相反，這些胚胎/最終的嬰兒出現了新的突變，它們的作用尚不清楚。同樣地，對HIV的『部分抵抗力』是什麼意思？如何衡量這種部分抵抗力？是否足以證明將攜帶人類中從未見過的CCR5基因形式的胚胎植入到子宮中以進行可能的分娩？」
6.可能還存在其他不想要的CRISPR編輯CRISPR並不是一種完美的工具。試圖編輯一個基因有時會在基因組的其他地方產生其他意想不到的變化。在這項研究中，賀建奎的研究團隊討論了他們對這種不想要的編輯（稱為『脫靶』突變）的搜索，並說他們只找到了一個。
然而，這種搜索並不徹底，這份論文手稿還掩蓋了一個關鍵點：這些研究人員從早期胚胎中提取的任何用於測試的細胞實際上都沒有對這對雙胞胎的身體做出貢獻。剩下的將發生增殖並成長為這對雙胞胎的細胞也可能具有脫靶效應，但是在開始懷孕之前無法知道這一點。
Fyodor Urnov說，「這是對實際數據的嚴重歪曲，同樣只能被描述為公然的謊言。從技術上講，在不破壞胚胎的情形下，不可能通過檢查胚胎的每一個細胞來確定編輯後的胚胎是否『沒有顯示任何脫靶突變』。對於整個胚胎編輯領域來說，這是一個關鍵問題，這些作者在此掩蓋了這個問題。」
7.治療這對夫婦的醫生可能不知道發生了什麼事包括《華爾街日報》在內的各種新聞媒體的報導都指控賀建奎的研究團隊通過更換血液樣本來欺騙醫生，而且並非所有人都知道他們參與了製造經過基因編輯的嬰兒。如果確實如此的話，這就是個問題，這是因為醫生有責任做符合患者最大利益的事情。
Jeanne O』Brien說，「無論CRISPR是否用於基因組編輯，體外受精程序都遵循相同的步驟和時間線。這些進行體外受精的中國醫生可能沒有意識到這名父親的HIV感染狀況，或者這些胚胎是經過基因修飾的。賀建奎只需要一名願意在授精時注射CRISPR的胚胎學家。他的言辭似乎表明進行體外受精的醫生似乎沒有參與隨後選擇要植入的胚胎的決定。這是對參與體外受精的醫生的一次警鐘：科學技術將繼續發展，絕望的不孕不育夫婦可能會忽略未知的風險或相信該技術已被證明是安全的。一旦我們這些治療不孕不育的醫生有意識地移植了經過生殖系編輯的胚胎，我們實質上就是在向父母和未來的孩子確認這種基因修飾的安全性。有可能知道這一點嗎？」
8.這份論文手稿歪曲了基因編輯嬰兒的出生時間到目前為止，一些媒體報導和熟悉這項研究的人士已經確定，這對雙胞胎出生於十月，而不是十一月。為什麼賀建奎的團隊給出了錯誤的日期？這可能是為了保護這對夫婦及其雙胞胎的匿名性。在一個中國這麼大的國家，每個月可能會有一萬多對雙胞胎出生。偽造日期可能是為了讓重新鑑定他們的身份的企圖變得更加困難。
9.不清楚是否有存在適當的倫理審查這篇論文手稿對倫理進行了非常簡短的討論。它說該研究計劃已經在中國臨床試驗登記處進行了登記，但是實際上這種公開登記僅在這對雙胞胎出生後才進行。
Hank Greely說，「何時登記的呢？答案是在2018年11月8日，即這對雙胞胎出生後不久和宣布她們出生之前，這可能是為了增加發表的可能性。這不是正常的登記。也許已經獲得了倫理批准，不過醫院已否認了這一點。誰在說實話？不確定我們是否會知道。針對全面的倫理審查，『我們被告知』這個短語並不是強有力的證據。這份論文手稿也沒有討論中國禁止HIV陽性父母接受輔助生殖服務的禁令。據報導，為了進行必要的HIV檢測，賀建奎讓其他男性假裝是預定的父親。這份論文手稿沒有談及這一點。在我看來，這很可能是真的，真是混帳。如果確實是真的話，這意味著他欺騙了中國的監管程序。」
10.這些研究人員並未在製造活的基因編輯嬰兒之前測試HIV免疫是否有效在這項研究中，賀建奎的研究團隊概述了他們從這對雙胞胎那裡收集血液的計劃，以查看他們編輯過的細胞是否真正地抵抗HIV。在製造這兩名經過基因編輯的女性雙胞胎嬰兒之前，他們本可以嘗試提前了解這一點。在植入胚胎之前，他們可以將它們冷凍，同時在實驗室對細胞進行相同的編輯並測試HIV對這些細胞的影響。
Fyodor Urnov說，「這就表明這個研究團隊把他們的利益置於這對捐獻胚胎的夫婦和他們未來孩子的利益之上。這份論文手稿中沒有任何證據支持這種新的CCR5突變形式可阻止HIV感染的基本預期。在植入胚胎之前確定這一點至關重要。他們可以使用一種已知的檢測方法進行檢測：在實驗室中對免疫系統細胞進行相同的基因編輯，然後用HIV感染它們。只有攜帶阻止HIV感染的CCR5變體的細胞才能存活下來。這個研究團隊選擇不進行這項檢測。相反，他們利用攜帶完全不確定功能影響的CCR5突變形式的胚胎培育出嬰兒。這些研究人員趕時間嗎？還是他們根本不在乎嗎？無論作出何種解釋，這種對基本倫理規範和研究準則的嚴重違反都與犯罪行為相去不遠。」
11.一名美國諾貝爾獎獲得者可能幫助賀建奎證明他的實驗是合理的這份論文手稿的結論包含了一個意料之外的題外話，為這項研究提出了一個全新的理由，該理由將這個研究項目與非洲HIV流行病的核心地帶聯繫了起來。感染HIV的非洲母親的許多未感染兒童都患有一種稱為『HEU』的症候群，這使得他們更容易患上各種兒童疾病。這些作者說基因組編輯可能是對抗HEU的『新策略』。
這個想法沒有任何證據，但是有一些關於賀建奎從哪裡得到這一點的線索。在一封他於11月22日發送給麻薩諸塞大學生物學家Craig Mello（他當時是賀建奎的一家公司的顧問）的電子郵件中，他感謝Mello對這一主題提出的建議，並在他的電子郵件附上了上述同一段文字。
這是否意味著作為2006年諾貝爾醫學獎得主的Mello對這份論文手稿做出了重要貢獻？Mello很早就被告知有關這個雙胞胎項目的消息，但Mello的一名發言人說，他從未就如何撰寫這篇論文給賀建奎提出建議。但是，根據賀建奎的電子郵件，任何這樣的互動都意味著不被承認。他再次寫信給Mello，「我不會告訴別人你知道這裡發生了什麼。」
12.這個研究項目還有其他的支持者，但缺少一些關鍵信息這份論文手稿最後感謝了一批人，根據賀建奎的說法，這些人針對這篇論文正文的初稿給出了直接的反饋或者給出了其他的建議。在對「編輯」這篇論文的正文表示感謝時，他提名了加州大學的研究員Mark Dewitt。Dewitt沒有回覆賀建奎發送過來的電子郵件，但早些時候描述了他自己的角色，稱他已對這個研究項目提出警告。史丹福大學倫理學家William Hurlbut說，他曾向賀建奎提供倫理意見，但他不知道這名中國科學家製造了基因編輯嬰兒。
賀建奎還感謝英國馬生殖專家W.R. 「Twink」 Allen，以及Allen當時的學生Jin Zhang，也就是John Zhang，他現在是紐約新希望生育中心的負責人，該中心是紐約最大的生育中心之一。據報導，Zhang在去年年底計劃與賀建奎合作，為基因編輯嬰兒開設醫療旅遊業務。在這些名字中，只有Allen的研究之前從未因與這項CRISPR嬰兒研究存在關聯而被引用。針對通過電子郵件與他聯繫的嘗試，Allen沒有給出回復。Zhang一直沒有透露自己的角色，他告訴《麻省理工科技評論》，他不熟悉這份論文手稿。他在10月份告訴《麻省理工科技評論》，「我從未見過它。」
《麻省理工科技評論》擁有的這份關於基因編輯雙胞胎的論文手稿版本缺少科學論文中通常存在的兩個至關重要的披露。首先，它沒有提供有關誰資助了這個項目或者這些作者在研究結果中有什麼經濟利益的信息。它也沒有詳細介紹每個作者作出的科學貢獻。這意味著這篇論文的正文並未明確描述唯一的非華裔作者、賴斯大學的Michael Deem發揮的作用（特別是是否與患者進行任何實際接觸）可以決定著Deem或他所在的大學可能面臨的懲罰。Deem的律師沒有回答任何問題，包括要求提供他過去聲明的副本，以儘量減少他在這項研究中的作用。賴斯大學表示，它針對此事的調查正在進行中。
13.這些研究人員忽略了有關基因編輯不一致的證據這份論文所附的數據，即所謂的『補充』材料是賀建奎先前公開顯示的表格。這些數據顯示當他的研究團隊試圖測量CCR5基因發生了何種編輯時，在這對雙胞胎的胚胎和出生後的組織中發現的DNA序列讀出值，即DNA圖譜（chromatogram）。
包括Musunuru在內的一些觀察者都說這些數據清楚地表明這些胚胎是「鑲嵌的」，這意味著胚胎中不同的細胞被不同地編輯。他說，在這些DNA圖譜中可以看到多個基因編輯的存在，即在給定的DNA位置上的重疊信號中記錄了幾個不同的讀出值。
這些數據的言下之意就是這對雙胞胎的身體可能由用不同方式編輯的細胞的組成，或者根本就不是。Musunuru指出，這意味著僅她們的某些細胞可能具有抵抗HIV感染的基因編輯。這也意味著一些細胞可能具有未檢測到的「脫靶」編輯，這可能會導致健康問題。從賀建奎對動物胚胎的實驗中可了解到，這種鑲嵌問題是眾所周知的。這個研究項目的秘密之一是，如果胚胎有這種缺陷，賀建奎為何選擇繼續利用它們開展實驗。
在這份論文手稿中，賀建奎沒有解決這個秘密。它僅說，「對所有樣品中的CCR5基因進行了深度測序，以檢查基因編輯的鑲嵌性（mosaicism）。」沒有對他的團隊發現的東西進行解釋，也沒有承認這些數據似乎顯示出鑲嵌現象或這是一種問題。（生物谷 Bioon.com）
參考文獻：