吳一龍教授團隊ADAURA研究提前2年揭盲，顯著改善非小細胞肺癌術後患者預後

《醫師報》融媒體編輯 弈暄暄

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近日，由廣東省人民醫院、廣東省肺癌研究所終身主任吳一龍教授聯合全球和國內284家中心團隊開展的一項雙盲Ⅲ期臨床試驗經獨立數據監控委員會審查，有證據表明有療效，提前2年揭盲。研究結果在線發表於《新英格蘭醫學雜誌》。結果顯示，對於EGFR突變陽性的ⅠB~ⅢA期非小細胞肺癌（NSCLC）術後患者，奧希替尼作為輔助治療可以顯著延長無病生存期和中樞神經系統（CNS）無病生存期。（NEJM. 2020; 383：1711）

據統計，有30%的NSCLC患者是可切除的。以往，對於完全切除的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，通常是推薦術後採用以順鉑為基礎的輔助化療，ⅠB期患者則根據術後評估輔助治療的獲益和風險來決定治療方案。可是，這種治療策略的預後並不理想，早中期可切除的NSCLC患者亟需一種新的輔助治療策略帶來更多的臨床獲益。

EGFR突變是NSCLC中常見的致癌驅動突變。EGFR-TKI被推薦用於EGFR突變陽性的晚期NSCLC一線治療，療效有潛在優勢。

奧希替尼作為第三代口服EGFR-TKI，可以選擇性地有效抑制EGFR-TKI致敏和EGFR p.Thr790Met耐藥性突變，並且對NSCLC中樞系統轉移有療效。

新EGFR-TKI顯著改善早中期NSCLC術後患者預後

對於Ⅱ~ⅢA期NSCLC術後患者，共有156例患者復發或死亡，其中奧希替尼組26例（11%），安慰劑組130例（55%）。奧希替尼組患者中位無病生存時間為22.1個月，安慰劑組為14.9個月。奧希替尼組患者2年無病生存率為90%，安慰劑組為44%。復發或死亡HR為0.17（99.06% CI 0.11~0.26，P＜0.001），相當於接受奧希替尼治療的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者術後疾病復發、死亡風險降低了83%。

對於研究納入的所有ⅠB~ⅢA期NSCLC術後患者，共有196例患者發生復發或死亡，其中奧希替尼組37例（11%），安慰劑組159例（46%）。奧希替尼組患者1年無病生存率為89%，安慰劑組為52%。復發或死亡HR為0.20（99.12% CI 0.14~0.30，P＜0.001，圖1），相當於接受奧希替尼治療的ⅠB~ⅢA期NSCLC患者術後疾病復發、死亡風險降低了80%。ⅠB~ⅢA期奧希替尼組患者尚未獲得中位無病生存期數據，安慰劑組患者中位無病生存期為27.5個月。但是可以觀察到兩組患者的生存曲線早期即出現明顯的分離。

結果表明，奧希替尼在所有亞組都顯示出了改善患者預後的明顯優勢包括ⅠB期、Ⅱ期、ⅢA期疾病分期和接受及未接受輔助化療的患者（表1）。

對於所有納入患者，局部復發發生率為奧希替尼組23例（7%），安慰劑組61例（18%）。局部及遠處復發發生率為奧希替尼組14例（4%），安慰劑組96例（28%）。

對於所有納入患者，共45例患者發生CNS相關疾病復發或死亡，其中奧希替尼組6例（2%），安慰劑組39例（11%）。奧希替尼組有4例（1%）發生CNS相關疾病復發，安慰劑組有33例（10%）。奧希替尼組患者2年CNS無病生存率為98%，安慰劑組為85%。CNS相關疾病復發或死亡HR為0.18（95% CI, 0.10~0.33），接受奧希替尼治療的患者CNS相關疾病復發或死亡風險降低82%。

圖1 ⅠB~ⅢA期患者無進展生存期

表1 不同亞組患者2年無病生存率

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吳一龍教授

2014年，歐洲腫瘤學會會議（ESMO）於西班牙馬德裡召開。一天清晨，天還沒亮，吳一龍教授冒著小雨從賓館趕到了會場，參加專家諮詢會。與來自歐美和亞洲的十幾位專家一起探討NSCLC術後患者靶向治療的未來。

來自斯隆凱薩琳癌症研究中心（MSK）的Kris提出了以奧希替尼作為輔助靶向治療的臨床研究設想。吳一龍教授則指出：首先，如果入組ⅠB期患者，比例需控制在30%，樣本量也必須分開計算；其次，能否使用ctDNA來篩選患者；第三，是否需要按T790M分層。最終，吳一龍教授的第一點提議被採納，保留第二點提議作為探索。

思路確定了，籌備工作也就有序地開展起來。9個月後，2015年6月，奧希替尼輔助靶向治療臨床研究的3位PI於2015年6月確定，分別由美國耶魯大學的Roy、日本醫科大學附屬醫院癌症診療中心大學院的Masahiro和我國吳一龍教授擔任。自此，3位PI通力合作，值得一提的是，自此研究中，我國團隊貢獻了約1/4患者。廣東省肺癌研究所更是全所動員。歷經五年，終於破繭成蝶，造就了登頂《新英格蘭醫學雜誌》的輝煌。

同期述評

法國Planchard教授在述評中表示，ADAURA研究結果為NSCLC輔助治療帶來了改變，尤其是奧希替尼對CNS相關疾病復發率的改善非常值得關注，其效果明顯優於第一代EGFR-TKI。

儘管研究中沒有體現接受奧希替尼的患者是否應該同時接受輔助化療，但也有體外試驗和臨床數據表明EGFR-TKI可能與化療有協同作用，以延緩耐藥的發生。

Planchard教授還提出，該研究還需要進一步進行生活質量評估和更長期的隨訪。因為，與治療發生轉移的患者相比，奧希替尼作為輔助治療是否能對更多患者有療效，而不僅僅是「簡單地」阻止了疾病進展，這是個非常關鍵的問題。另外，奧希替尼是否對於不同分期的患者都有相似的療效也很值得研究。