乳腺癌是女性中最流行的癌症，佔2019年新診斷癌症的30％。手術切除是治療原發性乳腺腫瘤的標準臨床策略。儘管有手術切除的優勢，但由於術後復發和轉移的發生率很高，因此乳腺癌患者在手術治療後的長期預後仍然不能令人滿意。顯微殘留病（MRD），如不能在術中消除的殘留腫瘤細胞或微腫瘤，是術後復發的直接原因。此外，腫瘤細胞的固有侵襲性導致殘留的微腫瘤向周圍組織的侵襲，並導致腫瘤細胞向特定器官和遠處轉移的遷移。為了減少由復發和轉移引起的不良預後，當前的標準臨床實踐是對手術後實施輔助化療。術後輔助化療在抑制腫瘤復發中起積極作用，但由於伴隨的併發症和副作用，尚無明確的生存獲益。因此，如何減少輔助化療的副作用，改善因腫瘤復發轉移引起的患者預後不良是當務之急。
日前，西南交通大學的楊光和周紹兵教授團隊開發了一種可植入的分級結構超細纖維裝置，該裝置具有按時間編程的藥物釋放功能，可用於乳腺癌的局部術後輔助化療。該結構是通過同軸電紡技術通過在纖維基質內部形成周期性排列的腔室而獲得的。這些小室中的鹽酸阿黴素被迅速釋放，殺死殘留的腫瘤細胞以防止腫瘤復發。而纖維基質中的基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）抑制劑雙硫侖持續釋放，從而抑制腫瘤的侵襲以防止其轉移。減少外科手術腫瘤後，將這種纖維裝置植入荷瘤小鼠體內，可防止復發和轉移，從而顯示出優異的治療效果。相關工作以「A Hierarchical Structured Ultrafine Fiber Device for Preventing Postoperative Recurrence and Metastasis of Breast Cancer」為題發表在《Adv. Funct. Mater》上。
纖維裝置的製造和抑制腫瘤的復發和轉移
研究人員通過同軸電紡技術製備裝有DOX·HCl和DSF的可植入分層結構超細纖維裝置。通過將纖維裝置植入腫瘤切除床進行術後輔助化療。注射給藥用作對照。從纖維裝置中迅速釋放出DOX·HCl，消除了殘留的腫瘤細胞，防止了腫瘤的局部復發；持續釋放的DSF阻止了腫瘤細胞侵入周圍組織，從而抑制了轉移的發生。
纖維裝置的製造和抑制腫瘤的復發和轉移
纖維的形態表徵
通過同軸電紡絲法獲得了裝載DOX·HCl / DSF的分層結構化纖維。可以通過在電紡絲過程中通過蒸發PEG溶液中的水來形成腔室的空腔。腔室容積足夠大以用於封裝藥物，並且可以通過更改PEG Mw輕鬆調節腔室容積和間距。纖維形態的這些變化可歸因於電紡絲過程中不同PEG溶液的粘度和電導率的影響。當PEG溶液的進料體積恆定時，腔室的總體積等於PEG溶液的進料體積。相應地，隨著腔室數量的增加，隨著腔室數量的減少，在單根光纖上可獲得更大的腔室間距。
纖維的形態表徵
藥物釋放行為
隨後，研究了DOX·HCl和DSF從這些纖維裝置中的釋放行為。可以發現，PEG Mw的變化和腔室的大小有效地影響了封裝在腔室中的DOX·HCl的釋放速率。
藥物釋放行為
體外抗腫瘤作用和抑制腫瘤細胞再生
通過活/死染色和Alamar-Blue法檢測了纖維設備的抗腫瘤作用進行了評估。與對照組相比，細胞密度降低。孵育7天後，PEG-200，PEG-400和PEG-1000組的細胞顯示收縮狀態。而抑制效果的差異可歸因於DOX·HCl從介質中的纖維裝置釋放的不同行為進一步評估了這些纖維裝置對乳腺癌細胞再生和復發的抑制作用。螢光顯微鏡圖像顯示出細胞與PEG-1000組共同孵育變為幹縮狀態，觀察到大量死細胞，而其他組細胞則顯示出更高的密度和擴散形態。這些結果表明，PEG-1000組中的纖維裝置對腫瘤細胞的再生和復發具有顯著的抑制作用。
體外抗腫瘤作用
抑制腫瘤細胞侵襲
在惡性腫瘤的發展過程中，腫瘤細胞向周圍ECM的局部侵襲是轉移灶形成的重要原因。[ 9 ]作為腫瘤細胞分泌的一種細胞外蛋白酶，MMP-2通過消化ECM中的II型膠原成分直接參與了侵襲過程。因此，研究了載有雙重藥物的纖維裝置對腫瘤細胞侵襲的抑制作用及其對MMP-2活性的抑制作用。對照組的腫瘤細胞侵襲範圍廣，細胞呈圓柱狀向下出現，說明未經幹預的腫瘤細胞對膠原成分具有很強的侵襲能力。但是，PEG-1000組的細胞浸潤範圍和深度最明顯減少，並且在加入釋放的纖維裝置的介質後，細胞呈倒錐狀，表明細胞的浸潤得到了有效抑制。
抑制腫瘤侵襲
體內監測腫瘤術後的復發和轉移
研究人員使用Maestro體內成像系統監測纖維裝置預防腫瘤復發和轉移的能力，並且在體內進一步評估了可植入纖維裝置的抗腫瘤復發和轉移抑制作用。第42天的復發腫瘤體積分別為≈2571mm3（鹽水組），≈2196 mm3（靜脈內注射組）和≈1996mm3（腫瘤內注射組），表明對這些治療可以忽略腫瘤的復發。然而，局部可植入纖維裝置的復發性腫瘤體積要小得多。尤其是，PEG-1000組在第42天的腫瘤體積約為≈25mm3，比注射給藥的腫瘤體積約小80倍。TUNEL染色圖像還顯示，在PEG-1000組中，更多的凋亡腫瘤細胞在脫氧核糖核苷酸末端轉移酶的作用下被染色，表明腫瘤細胞中發生了DNA的內源性斷裂。在腫瘤切片的Ki67染色圖像中，還可以找到PEG-1000組中最低的Ki67陽性率，這表明大多數腫瘤細胞處於非增殖狀態。
體內抗腫瘤復發和轉移抑制分析
體內抗復發和轉移作用
總結
研究人員成功地開發了可植入的分層結構化纖維設備。與傳統的可植入設備不同，該設備可以通過減少腫瘤原發性切除後癌症復發和轉移的風險，通過定時程序化的雙重藥物釋放顯著提高手術幹預的有效性。約60.0％的4T1荷瘤小鼠已完全治癒，復發腫瘤抑制率極高，達到90.3％。此外，腫瘤轉移得到了有效抑制，在肺部H＆E染色的切片中未發現肺部腫瘤。結果，對於這些處理的小鼠，在第42天達到了100％的存活率。通過II型膠原蛋白免疫螢光分析進行的機理研究表明，雙重藥物的程序性釋放在很大程度上抑制了MMP-2的活性，阻止了腫瘤細胞消化ECM中的II型膠原蛋白，從而抑制了腫瘤的侵襲和轉移。因此，具有時間程序性藥物釋放的這種可植入纖維裝置將是有望改善術後輔助化學療法的效率和患者預後不良的有前途的遞送平臺。
全文連結：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202004851
來源：高分子科學前沿
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