RAS-RAF-MEK-ERK通路迎來新藥:VS-6766 I期試驗結果公布

2020-12-05 生物谷

 

作為一條經典的腫瘤信號傳導通路：RAS-RAF-MEK-ERK通路與多個癌種的發生密切相關，是人類惡性腫瘤中常見的致癌途徑，與大約三分之一的實體瘤和一半多發性骨髓瘤相關。VS-6766（CH5126766）是一種RAF/MEK抑制劑，可通過形成穩定的RAF-MEK複合物來防止其被RAF磷酸化。《柳葉刀-腫瘤學》最近發表了VS-6766不限癌種治療的I期試驗結果，在攜帶RAS-RAF-MEK-ERK通路突變的腫瘤患者中，初步驗證了其間歇給藥方案的安全性和抗腫瘤活性。

這是一項單中心、開放標籤、I期劑量遞增研究，在2013年6月5日-2019年1月10日期間，試驗共納入了58例對目前常規治療耐藥或所患癌種尚無常規治療的18歲以上腫瘤患者，至數據截止時的中位隨訪時間為2.3個月。

納入的患者年齡超過18歲、患有難治性腫瘤且WHO體力狀況評分為0或1。劑量遞增隊列納入RAF-RAS-MEK突變的晚期或轉移性實體瘤患者，評估三種間隔口服VS-6766方式的療效：（1）4.0mg或3.2mg，每周三次；（2）4.0mg，每周兩次；（3）毒性指導的中斷給藥方案，即如果患者出現毒性反應（2級或更嚴重的腹瀉、皮疹或肌酐磷酸激酶升高），則將II期試驗的推薦劑量（4.0mg、每周兩次）降至給藥3周後暫停給藥1周。

而劑量擴增隊列納入RAF-RAS-MEK突變的晚期或轉移性實體瘤或多發性骨髓瘤患者，評估4.0mg、每周兩次VS-6766的抗腫瘤活性。

劑量限制毒性為：1例接受4.0mg、每周3次的患者出現3級雙側視網膜色素上皮脫離；接受3.2mg、每周3次的患者中有2例出現3級皮疹，1例出現3級肌酐磷酸激酶升高。II期試驗的推薦劑量確定為4.0mg、每周兩次。

最常見的3-4級治療相關不良事件為皮疹(11例，19%)、肌酸酐磷酸激酶升高(6例，11%)、低蛋白血症(6例，11%)和疲勞(4例，7%)。5例(9%)患者出現了嚴重的治療相關不良事件。沒有與治療相關的死亡。在57例患者中，有8人(14%)由於疾病進展死亡。劑量擴增隊列中27%患者出現客觀緩解。

基於這些數據，研究人員認為，在攜帶RAS-RAF-MEK-ERK通路突變的多種癌症中，RAF/MEK抑制劑VS-6766的高度間歇性方案具有抗腫瘤活性，並且可耐受。VS-6766作為單藥治療和聯合治療方案值得進一步評估。

總之，這是首個顯示出RAF-MEK雙抑制劑對RAS-RAF-MEK-ERK途徑突變的實體瘤或多發性骨髓瘤具有抗腫瘤活性的臨床試驗。

VS-6766在不同類型的癌症中具有的客觀反應率令人鼓舞，特別是在NSCLC，低度漿液性卵巢癌，子宮內膜腺癌，和多發性骨髓瘤的患者中。這些腫瘤RAS和RAF突變類型多樣，包括KRAS GLy12Asp，KRAS Gly12Val，KRAS Gly12Arg，BRAFV600E和HRAS Gly12Arg。幾十年來，人們一直認為KRAS在治療上很難靶向，並且仍然沒有針對大多數RAS突變癌症的有效靶向治療。在KRAS突變的情況下，已經進行了多種研究將MEK抑制劑與其他致癌途徑（例如PI3K-AKT-mTOR信號轉導）的抑制劑組合使用，但高毒性和低抗腫瘤活性並沒有大範圍在臨床應用，本研究中一例具有KRAS Gly12Val突變，一例KRAS Gly12Arg突變的患者均顯示出很好的臨床療效，表明VS-6766在治療KRAS方面具有很好的潛力。我們期待VS-6766在後面的臨床試驗中繼續帶來驚喜結果。(生物谷Bioon.com）

 

相關焦點

  • 27%晚期患者緩解 RAF/MEK抑制劑不限癌種治療1期試驗發表
    《柳葉刀-腫瘤學》最新發表一項RAF/MEK抑制劑VS-6766（也稱CH5126766）不限癌種治療的1期試驗結果，在攜帶RAS-RAF-MEK通路突變的腫瘤患者中，初步驗證了其間歇給藥方案的安全性和抗腫瘤活性。RAS-RAF-MEK通路在許多人類腫瘤中均被激活，並在驅動增殖、抑制細胞凋亡等方面起著關鍵作用。
  • RAS-RAF-MEK-ERK:經典腫瘤信號通路的全線藥物
    文/藥瘋 ◆◆ ◆ RAS-RAF-MEK-ERK，在近幾十年深入研究基礎上，已成為一條經典的腫瘤信號傳導通路；這條信號通路與多個癌種的發生密切相關；且針對於這條通路上的關鍵靶點，已成功上市多個藥物
  • 胰腺癌、結腸癌、肺癌KRAS突變患者必看,8款新藥備受矚目
    今日，Mirati Therapeutics公司公布了其KRAS G12C抑制劑adagrasib（MRTX849）的最新臨床試驗結果，其中包括潛在註冊性2期臨床試驗的數據。試驗結果顯示，在治療接受過化療和一種PD-1/PD-L1抑制劑療法的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者時，adagrasib作為單藥療法，達到45%的確認客觀緩解率（ORR）和96%的疾病控制率（DCR）。
  • 「MEK抑制劑」全球已上市4大替尼藥物,國內恆瑞&天晴均有布局!
    從事新藥研發！學習一切與新藥相關的知識！藥學領域的一名小學生！Ras/Raf/MEK/ERK信號通路，在很多惡性腫瘤中發現其蛋白過度表達或突變，是腫瘤領域的經典信號通路之一。針對於這條通路的靶向藥物已經有十幾個，而其中的MEK近年來備受關注，至今已有4個替尼類藥物獲FDA批准上市，且國內新藥領先企業的恆瑞、天晴均有品種布局！
  • 「MEK抑制劑」全球已上市4大替尼藥物 國內恆瑞&天晴均有布局
    文 | 強森Ras/Raf/MEK/ERK信號通路，在很多惡性腫瘤中發現其蛋白過度表達或突變，是腫瘤領域的經典信號通路之一。針對於這條通路的靶向藥物已經有十幾個，而其中的MEK近年來備受關注，至今已有4個替尼類藥物獲FDA批准上市，且國內新藥領先企業的恆瑞、天晴均有品種布局！
  • Ras-Raf-Mapk信號通路簡單筆記
    問題或建議，請公眾號留言;Ras-Raf-Mapk信號通路簡單筆記內容目錄前言Ras-Raf-Mapk信號通路後記前言最近每天讀文獻，和別人不一樣，我感覺越讀文獻，自己的腦子越不夠用，發現自己不懂的東西越來越多。這裡先把一些已經大致弄明白的地方做個簡單筆記吧。
  • 新藥臨床試驗設計路徑:I期臨床試驗
    所謂「實驗」，《現代漢語詞典》的定義是為了檢驗某種科學理論或假設而進行某種操作或從事某種活動；而「試驗」是為了察看某事的結果或某物的性能而從事某種活動。而臨床試驗正是為了考察新藥對目標患者的效用而展開的一系列的試驗，本系列文章就和大家講講新藥的臨床試驗。新藥研發過程主要包括苗頭分子的發現、細胞活性評價、非臨床藥理毒理研究、臨床試驗和上市後的安全性監督。
  • p53靶點新藥3期臨床試驗結果公布
    近日，該公司公布了3期臨床試驗的主要結果，該試驗正在評估eprenetapopt（APR-246）聯合阿扎胞苷（AZA）、AZA單藥療法治療TP53突變型骨髓增生異常綜合症（MDS）的療效和安全性。此次公布的結果顯示，該試驗沒有達到完全緩解率（CR）主要終點：在數據截止時，與AZA組相比，eprenetapopt+AZA組的CR更高，但沒有達到統計學意義。在154例意向性治療（ITT）人群中，eprenetapopt+AZA組的CR為33.3%（95%CI:23.1%-44.9%）、AZA組為22.4%（95%CI:13.6%-33.4%）(p=0.13)。
  • 澤璟製藥(688266.SH):1類新藥鹽酸傑克替尼片獲準Ⅲ期臨床試驗
    格隆匯1月11日丨澤璟製藥(688266.SH)公布，公司在吉林大學第一醫院開展了鹽酸傑克替尼片Ⅰ期臨床試驗，在浙江大學醫學院附屬第一醫院等多家醫院開展了鹽酸傑克替尼片治療中、高危骨髓纖維化的Ⅱ臨床試驗。中期分析結果顯示，鹽酸傑克替尼片治療中、高危骨髓纖維化患者，具有良好的有效性和安全性。
  • 鐮狀細胞貧血症新藥更新2期結果 顯著降低併發症風險
    諾華（Novartis）日前公布了其針對鐮刀型細胞貧血症（SCD）的新藥crizanlizumab（SEG101）在2期臨床試驗的積極事後分析數據。Crizanlizumab的2期試驗SUSTAIN是一項全球範圍多中心的隨機安慰劑對照雙盲試驗，為期12個月，旨在評估crizanlizumab針對產生VOC的SCD患者在有或沒有羥基脲伴隨療法的不同情況下的安全性及療效。本次公布的事後分析數據評估了包含132名患者在內的為期52周的試驗數據。
  • ...抗腫瘤原創新藥西奧羅尼治療SCLC關鍵性Ⅲ期臨床試驗申請(IND...
    2021年1月8日，深圳微芯生物科技股份有限公司（以下簡稱「微芯生物」，股票代碼：688321.SH）遞交的用於治療經過2線系統化療方案後疾病進展或復發的小細胞肺癌（SCLC）的國家1類原創新藥西奧羅尼（Chiauranib）關鍵性Ⅲ期臨床試驗申請（IND）獲國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）受理（受理號：CXHL2100009國）。
  • 四款抗癌靶向新藥獲批臨床試驗
    四款新藥擬開發適應症如下表。在一項由研究者主導，雙盲、安慰劑對照的隨機2期臨床試驗FAKTION中，氟維司群聯合capivasertib治療內分泌耐藥晚期乳腺癌患者，可以顯著延長PFS、提高OS。該研究達到主要終點，結果支持進一步開展capivasertib治療ER陽性乳腺癌的研究。
  • Relief公司COVID-19新藥試驗結果公布前顯示陽性
    Relief公司和NeuroRx公司仍在等待RLF-100（aviptadil）治療COVID-19患者的嚴格隨機試驗的詳細結果。然而，在一項開放性前瞻性研究的最重要結果中，這些患者合併有嚴重併發症，而這意味著他們沒有資格參加正在進行的2/3期對照試驗。RLF-100似乎對COVID-19有一定療效。
  • 新藥臨床試驗設計路徑:III期臨床試驗
    ：I期臨床試驗新藥臨床試驗設計路徑：II期臨床試驗III期臨床試驗是新藥臨床研究階段的關鍵性試驗，是新藥能否最終獲批上市的臨床基礎。III期臨床試驗又稱為確證性臨床試驗，其是為了進一步確證II期臨床試驗(探索性臨床試驗)所得到有關新藥有效性和安全性的數據，為新藥獲得上市許可提供足夠的證據。III期臨床研究一般是關於更廣泛人群、疾病的不同階段，或合併用藥的研究。另外，對於預計長期服用的藥物，III期臨床研究會進行藥物延時暴露的試驗。
  • 不可成藥的基因突變靶點RAS
    很多藥物都嘗試攻克KRAS這個堡壘，全部失敗：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……2017年10月10號，全球藥企巨頭，禮來公司宣布：在一個有453位KRAS突變肺癌患者參與的三期臨床試驗中，其抗癌新藥Abemaciclib不能改善患者的生存期，試驗失敗。
  • [SABCS 2014]Pictilisib加氟維司群治療ER陽性乳腺癌結果公布
    [SABCS 2014]Pictilisib加氟維司群治療ER陽性乳腺癌結果公布
  • 前列腺癌新藥!羅氏PI3K/AKT通路抑制劑ipatasertib III期臨床:PTEN...
    2020年06月22日訊 /生物谷BIOON/ --羅氏（Roche）近日公布了PI3K/AKT通路抑制劑ipatasertib治療前列腺癌III期IPATential150研究的結果。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在無症狀或輕度症狀、先前未接受治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年男性患者中開展。
  • 全球新藥研發成功率分析_藥界動態_健康一線資訊
    另外對於這些領域，企業在獲得某個藥物積極臨床結果後往往會多管線布局，探索不同劑量方案、不同細分患者群的亞組試驗，亞組試驗更容易獲得良好的臨床結果，可能會拉高該領域整體臨床結果成功率。全球新藥研發成功率多維度分析1. 重要適應症新藥研發成功率分析重點疾病分析中以腫瘤領域和自身免疫領域為例。