【導讀】免疫治療的發展打破了既往晚期非小細胞肺癌（NSCLC）方案有限、療效有限的困局。由百濟神州公司自主研發的創新程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑替雷利珠單抗在該領域的探索表現不俗，取得了驕人成績。替雷利珠單抗聯合化療一線治療晚期非鱗狀細胞NSCLC的RATIONALE 304研究和鱗狀細胞NSCLC的RATIONALE 307研究以優異的數據獲得國際認可，為中國NSCLC患者帶來了切實可及的獲益希望。
本文分享1例不可切除ⅢA期驅動基因陰性鱗狀細胞NSCLC老年病例，經替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑方案一線治療3個周期後腫瘤病灶即明顯縮小，4個周期後達到部分緩解（PR），且總體安全性和耐受性較好，充分印證了RATIONALE 307研究中顯示的良好療效，也提示了免疫治療儘早啟用的重要性。
病例提供者：葫蘆島市中心醫院 楊光 主治醫師
楊光醫生
葫蘆島市中心醫院主治醫師
主要從事肺癌，消化道腫瘤的綜合診療，腫瘤的免疫治療
基本情況
一般資料：患者男性，73歲。
主訴：因「1個月前在外院確診不可切除ⅢA期鱗狀細胞NSCLC」於2020年6月1日首次來我院就診。
現病史：2020年5月7日在外院行胸部增強CT檢查示：左肺上葉腫塊（大小為8.35 cm×6.05 cm）；縱隔見稍大淋巴結，直徑約為0.8 cm，有強化；左肺上葉支氣管截斷，雙肺多發粟粒灶。CT診斷為左肺上葉中央型肺癌並左肺上葉肺不張，縱隔多發淋巴結轉移。5月15日在外院行支氣管纖維鏡取左肺上葉黏膜活組織病理學檢查示：鱗狀細胞NSCLC。5月20日血清腫瘤標誌物檢測：癌胚抗原（CEA）升高（5.28 ng/mL）、CA125升高（46.98 U/mL）。為求進一步治療來我院。
既往史：慢性支氣管炎10餘年，餘無特殊。
個人史/家族史：多年大量吸菸史（約2000支/年）；曾在礦山工作30年，長期粉塵接觸史。父親患肺癌。
影像學檢查：2020年6月1日在我院行胸腹部CT檢查示：左肺上葉見不規則團塊影；左肺上葉支氣管腔內小結節；左肺動脈旁軟組織密度影（大小為2.22 cm×1.05 cm）；雙肺多發粟粒灶。診斷：左肺上葉中央型肺癌並左肺上葉阻塞性炎症、肺不張；肝多發囊腫。
外周血二代基因測序（NGS）：驅動基因陰性；腫瘤突變負荷（TMB）13.8個突變/Mb；TP53 p.R342第10外顯子截斷突變；共檢測出13個腫瘤相關基因突變。
血清腫瘤標誌物檢測：（6月1日）CEA升高（7.02 ng/mL）、CA125升高（32.34 U/mL）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）升高（16.83 U/mL）。
診斷：左肺鱗狀細胞NSCLC（cT2aN2M0/ⅢA期）伴縱隔淋巴結轉移；左肺肺不張；慢性支氣管炎。
一線治療（化療聯合免疫治療）
治療方案：
2020年6月3日起接受替雷利珠單抗（200 mg、d1）+白蛋白紫杉醇（400 mg、d2）+卡鉑（400 mg、d3）方案（q3w）治療4個周期。因化療相關骨髓抑制不良事件（AEs），8月26日起改為替雷利珠單抗單藥（200 mg、d1、q3w）方案治療1個周期，後因出現肺結核暫停抗腫瘤治療。
療效評估：
化療聯合免疫治療3個周期後，複查胸部CT示左肺腫瘤病灶較前明顯縮小；CA125和NSE水平已降至正常範圍；T淋巴細胞亞群、B淋巴細胞、自然殺傷（NK）細胞數量和比例較前均明顯改善，提示患者自身免疫功能趨於正常化。4個周期後複查胸部CT示左肺腫瘤病灶較前縮小＞70%，達到PR。
治療前後胸部CT檢查結果對照：（治療1個周期後左肺腫瘤病灶已有所縮小，4個周期後達PR）
圖1
圖2
療效評價：
化療聯合免疫治療4個周期後達到PR。
安全性評價：
總體安全性和耐受性較好，僅出現輕度皮疹和肌肉關節疼痛，予對症處理後緩解。
病例小結
這是一例73歲的不可切除ⅢA期（cT2aN2M期）鱗狀細胞NSCLC老年患者，初診時已伴有縱隔淋巴結多發轉移。患者有多年大量吸菸史、長期粉塵接觸史、慢性支氣管炎病史和肺癌家族史，存在較多肺癌誘因。NGS顯示驅動基因陰性，TMB 13.8個突變/Mb，共檢測出13個腫瘤相關基因突變，腫瘤相關抗原表達豐富，為免疫治療獲益優勢人群。
鑑於此，基於替雷利珠單抗RATIONALE 307研究的出色數據，及其相較於同類藥物更優的費效比，醫患共同選擇了替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑方案一線治療。3個周期後左肺腫瘤病灶即明顯縮小，腫瘤標誌物明顯下降，自身免疫功能趨於正常化。4個周期後達到PR。後因化療相關骨髓抑制AEs，改為替雷利珠單抗單藥方案治療1個周期。總體安全性和耐受性較好。後因出現肺結核暫停抗腫瘤治療。
病例點評：葫蘆島市中心醫院 姜育川 教授
姜育川 教授
葫蘆島市中心醫院 腫瘤內二科主任
副主任醫師
中國醫藥教育協會腹部瘤專業委員會委員
遼寧省抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會員
遼寧預防醫學會腫瘤預防與控制專業委員會委員
遼寧省抗癌協會腫瘤中西醫結合專委會委員
遼寧省細胞生物學會胸部腫瘤分會委員
中華中醫藥學會綜合醫院中醫藥工作委員會委員
專家點評
同類優選：費效比是關鍵考量因素
鱗狀細胞NSCLC是肺癌常見亞型，近十年來，其治療發展一直落後於肺腺癌，過去對驅動基因陰性晚期鱗狀細胞NSCLC多以化療為主，臨床治療需求亟待滿足。免疫治療的問世為廣大肺癌患者帶來了生存期和生活質量的多重獲益。
KEYNOTE-407研究開啟了免疫治療聯合化療在晚期鱗狀細胞NSCLC一線治療的標準地位[1]，但一方面，藥物的費用問題是患者治療的重要限制性因素，使用帕博利珠單抗的經濟負擔極大程度限制了患者選擇，我們更需要一些優秀的國產藥物來提供更好的治療選擇；同時，該研究入組的中國患者較少，即使在其中國擴展研究中中國人群也僅有125例，樣本量有限，中國患者更需要基於中國人群的大型研究數據來支持方案選擇。可喜的是，作為國產藥物，替雷利珠單抗的RATIONALE 307研究[2]在眾望所歸中也收穫了驕人成果，成為首個專門針對中國晚期鱗狀細胞NSCLC患者一線免疫治療並獲得成功的大型Ⅲ期註冊臨床研究，是中國肺鱗癌免疫治療探索的重要裡程碑事件。
RATIONALE 307研究中，與紫杉醇+卡鉑組相比，無論替雷利珠單抗+紫杉醇+卡鉑組還是替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑組，其主要終點無進展生存期（PFS）[7.6個月對5.5個月，風險比（HR）=0.52，P=0.0001；7.6個月對5.5個月，HR=0.48，P[3]，這是非常難能可貴的，足見替雷利珠單抗的療效實力。
對於此例驅動基因陰性且高TMB的不可切除ⅢA期鱗狀細胞NSCLC患者，基於費效比的考量，醫患共同選擇了更優的替雷利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇+卡鉑進行一線治療，其可喜療效也充分印證了RATIONALE 307研究結果。患者在用藥3個周期後，病灶即明顯縮小。4個周期後即達PR，顯示出快速、明顯、持久的縮瘤效果。血清腫瘤標誌物CA125、NSE水平也已降至正常範圍。複查T淋巴細胞亞群、B淋巴細胞、NK細胞，較治療前的數量和比例均明顯改善，提示患者自身免疫功能已趨於正常化。由此，基於免疫治療特有的「拖尾效應」，此例患者有望獲得更長時間的持續緩解和生存，也反映了免疫治療在患者體力狀態更好的前線治療中及時啟用的重要性。
值得一提的是，RATIONALE 307研究在前期歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會中公布的亞組分析結果顯示，替雷利珠單抗聯合化療組的PFS優勢，無論性別、年齡、ECOG PS評分、吸菸狀態、腫瘤分期、肝轉移狀態及程序性死亡受體-配體1（PD-L1）表達水平，各亞組均一致獲益，即化療與免疫治療的聯合不受限於既往的免疫治療獲益標誌，進一步拓寬了受益人群範圍。
更勝一籌：藥學優勢為臨床應用注入更多信心
正如「不是所有牛奶都叫特侖蘇」，各種PD-1/PD-L1抑制劑儘管機制相似，但結構、半衰期和毒性各異。PD-1抑制劑在抗腫瘤的同時，會激活患者自身巨噬細胞系統，吞噬已被激活的淋巴細胞，導致淋巴細胞消耗。而替雷利珠單抗的獨特之處在於對Fc段進行了改構，避免了巨噬細胞系統對淋巴細胞的幹預，延遲或減少T細胞消耗，增強了抗腫瘤活性，也一定程度減少了AEs[4-5]。此例患者在治療全程中良好的耐受性也充分體現了替雷利珠單抗可靠的安全性。
此外，替雷利珠單抗的Fab段具有獨特結合位點，與PD-1的親和力顯著優於帕博利珠單抗和納武利尤單抗，能夠徹底持久地阻斷PD-1與PD-L1結合[6]。同時，替雷利珠單抗的終末半衰期約為26天，達到了同類藥物最高範圍，具有較強的持續抗腫瘤活性。其半數抑制濃度（IC50）、半數有效濃度（EC50）也均達到了同類藥物最低範圍，可良好抑制腫瘤。因此，替雷利珠單抗的這些藥學優勢讓我們的臨床應用更有信心。
共同期待：NSCLC適應證獲批在即，中國好藥觸手可及
據了解，基於RATIONALE 307和304研究的成功，國家藥品監督管理局（NMPA）也已於今年6月正式受理了替雷利珠單抗聯合化療一線治療鱗狀細胞和非鱗狀細胞NSCLC的新適應證上市申請，獲批指日可待，也是醫患共同的期待——中國所有驅動基因突變陰性NSCLC患者都將迎來這一觸手可及的中國好藥，全面開啟中國NSCLC治療新時代。這也是繼帕博利珠單抗後全球第二個同時申請鱗狀細胞和非鱗狀細胞NSCLC一線治療適應證的藥物，作為我們中國自主研發的創新抗腫瘤藥物，替雷利珠單抗讓我們自豪。
總結與展望
此例不可切除的ⅢA期鱗狀細胞NSCLC老年患者，驅動基因陰性，TMB 13.8個突變/Mb，經替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑方案一線治療3個周期後左肺腫瘤病灶即明顯縮小，腫瘤標誌物明顯下降，自身免疫功能趨於正常化；4個周期後達到PR，充分印證了RATIONALE 307研究中顯示的良好療效。且總體耐受性較好，替雷利珠單抗以更優的費效比為患者帶來了療效、安全性、生活質量等方面的多重獲益。
期待替雷利珠單抗NSCLC適應證早日獲批，更加期待適應證獲批後，能早日納入國家醫保藥品目錄，進一步提高可及性，讓更多的肺癌患者都能用得起這一優秀藥物，也期望百濟神州公司能繼續研發出更多新藥、好藥，進一步提高肺癌患者生存，讓肺癌真正成為一種慢性疾病！
參考文獻
[1] Luis Paz-Ares，et al. J Thorac Oncol，2020，15（10）:1657-1669.
[2]王潔，等. 2020 ASCO.
[3] Zhijie Wang，et al. Lung Cancer，2020，147:259-268.
[4] Dahan R，et al. Cancer Cell，2015，28（3）:285-295.
[5] Zhang T, et al.Cancer Immunol Immunother，2018，67（7）:1079-1090.
[6] Abstract #4048 American Association for Cancer Research March 29-April 3, 2019, Atlanta, GA.