後ASCO解讀:替雷利珠單抗一線NSCLC鱗癌phaseIII研究

ASCO剛剛過去，由於疫情的原因，ASCO年會史無前例地以虛擬會議的方式召開，效果嘛，個人認為不如人頭攢動的現場會議，畢竟3萬多人在McCormick place南北廊橋來回穿梭，本身就是一道靚麗的風景線，很壯觀。因此，網絡會議讓很多值得關注的研究結果，淹沒在茫茫posters中，慢慢失去了光澤。所以，在ESMO來臨之前，大有必要，把ASCO的一些posters，拿出來復盤，解讀一番。比如，這一款，2020ASCO abstract 9554，是替雷利珠單抗的一項phase III研究結果，就值得說一說，why，因為這份poster是中國本土生物製藥企業首次在國際學術會議上披露免疫治療一線肺鱗癌的相關數據。

該項phase III研究的官方名稱是替雷利珠單抗聯合化療對比化療用於一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌患者的三期臨床試驗（RATIONALE307研究），以下簡稱307研究，clinicaltrials.gov登錄號NCT03594747。替雷利珠單抗是百濟神州自主研發的PD-1抑制劑，在中國已經批准兩個適應症，分別為用於復發／難治性經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）和局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療，307研究的結果，將助力替雷利珠單抗獲得NSCLC一線鱗癌的適應症。

首先說說307研究的背景：

在中國，肺癌的發生率和死亡率均居於首位，2015年中國大約每年新增肺癌患者76萬，其中85%為非小細胞肺癌[1]，既往，晚期鱗狀非小細胞肺癌的一線治療是以鉑類為基礎的雙藥化療（如紫杉類、長春瑞濱，或吉西他濱聯合鉑類），但療效有限[2]。替雷利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，對程序性死亡受體-1（PD-1）具有高度的親和力及特異性。此外，替雷利珠單抗經過Fc段改造，可最大限度地減少與巨噬細胞上FcγR結合，從而消除抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP），這可能是減少活化T細胞耗竭和抗PD-1治療耐藥的潛在機制[3,4]。替雷利珠單抗的單藥治療包括肺癌在內的多種實體瘤，在亞裔和非亞裔人群中均表現出良好的耐受性和抗腫瘤活性[5,6]。II期研究（NCT03432598）的數據表明，替雷利珠單抗聯合以鉑類為基礎的雙藥化療治療中國晚期鱗狀NSCLC患者，具有良好的耐受性及抗腫瘤活性[7]。

其次看看307研究設計：

307研究是一項開放性、多中心的隨機III期臨床試驗，旨在評估替雷利珠單抗（200mg每3周給藥）聯合紫杉醇加卡鉑或白蛋白-紫杉醇加卡鉑對比僅用紫杉醇加卡鉑用於IIIB或IV期鱗狀NSCLC患者的一線治療的有效性和安全性[8]。

納入307研究的患者均為未經治療的肺鱗癌晚期患者（IIIB和IV期），無EGFR突變陽性和ALK陽性，18-75歲。

360例患者被1:1:1隨機分入三組(A、B、C組），接受不同的治療：

A. 替雷利珠單抗+紫杉醇+卡鉑

（PD-1抑制劑+化療）；n=120

B. 替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑

（PD-1抑制劑+更好的化療）；n=119

C. 紫杉醇+卡鉑

（標準化療，純化療，對照組）；n=121

307研究中使用的藥物，替雷利珠單抗是百濟神州自主原研的PD-1抑制劑，紫杉醇、白蛋白紫杉醇、卡鉑均為經典化療藥物，白蛋白紫杉醇是紫杉醇的升級版，在療效和不良反應方面，優於紫杉醇。

主要研究終點：由獨立審評委員會(Independent Review Committee, IRC）評估的無進展生存期（PFS）；次要研究終點，由IRC評估的OS、ORR、DOR和安全性等。RECIST 1.1為評估標準。

其實，替雷利珠單抗在NSCLC一線的研發思路是將鱗癌和非鱗癌分開，分別設計了307和304兩項phaseIII研究，以謀取一線的地位，就目前的結果而言，該研發策略是成功的，兩項研究均取得了陽性結果。307研究設計參考了Keynote-407設計理念，與Keynote-407的主要區別在於，pembrolizumab是2個arms，對照組是紫杉醇+卡鉑或白蛋白紫杉醇+卡鉑。307研究是三個arms，對照組為紫杉醇+卡鉑。

將Keynote-407的研究設計放在這裡，供同學們參考比較。

第三看看307研究結果：

截至2019年12月6日，360名晚期鱗狀NSCLC患者被隨機分配，三組各項基線特徵均衡。A組63名患者（52.5%）和B組66名患者（55.5%）仍在繼續治療；C組8I例（66.9%）完成了方案規定的化療。停止治療最常見的原因是疾病進展（n=60；16.7%），其次是AE（n=24；6.7%)及撤回知情同意（n=17；4.7%)。

在中期分析中達到主要研究終點，對比單純化療（C組)，替雷利珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑（A組）和替雷利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇/卡鉑（B組）均顯著延長PFS；中位隨訪時間8.6個月，中位OS仍未達到。

A組和B組中位PFS都達到7.6個月，高於化療組的5.5個月；風險比HR分別為0.52 （P=0.0001）和0.48（P，這意味著與化療相比，使用替雷利珠單抗聯合化療方案的A組和B組治療讓患者的疾病進展的風險顯著降低了48%和52%。

與單純化療相比，替雷利珠單抗聯合化療治療的患者客觀緩解率（ORR）更高（73/75% vs 50%）；A組和B組患者在治療後，分別有72.5%和74.8%人獲得了客觀緩解，說明替雷利珠單抗聯合化療後，有更多的患者出現了腫瘤明顯縮小的現象。

與單純化療相比，接受替雷利珠單抗聯合化療治療的患者緩解持續時間（DoR）更長（8.2/8.6m vs 4.2m)。雖然有49.6%的化療組患者在治療後出現緩解，但是緩解時間平均只有4.2個月；相比之下，經過替雷利珠單抗聯合化療治療的患者，緩解時間中位數分別提高到8.2個月（A組）和8.6個月（B組）。

關於307研究療效的幾個看點：

其一、超出一般PD-1抑制劑的ORR, A組 73%， B組75%， 基本接近EGFR和ALK抑制劑的水平。Keynote-407研究中帕博利珠單抗聯合化療的ORR為62.6%（隨訪14.3個月，全球組）。ORR是否能夠轉化為PFS或OS獲益，需要更長的隨訪時間。

其二、A組和B組中位PFS都達到7.6個月，高於化療組的5.5個月；風險比HR分別為0.52 （P=0.0001）和0.48（P。關於HR的「顏值」，個人認為小於0.6非常具有臨床意義，統計學意義更不在話下，說明PFS曲線很早就分開了，並且沒有任何交叉。小於0.5屬於高「顏值」。

其三、如果替雷利珠單抗獲得批准用於NSCLC鱗癌一線治療，可選擇與紫杉醇+卡鉑聯合，或與白蛋白紫杉醇+卡鉑聯合，替雷利珠單抗聯合兩種化療方案均有顯著獲益。

安全性方面，導致任一治療藥物終止的TEAE分別為12.5%（A組）、29.7%（B組）和15.4%（C組）。最常見的與任何研究治療藥物相關不良事件主要為血液學毒性。

最後是307研究結論：

在鱗狀NSCLC患者中，對比單純化療，替雷利珠單抗聯合化療表現出良好的抗腫瘤活性及持久的療效；

替雷利珠單抗聯合化療可顯著改善PFS，提高ORR和DoR；

替雷利珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑或白蛋白結合型紫杉醇和卡鉑一線治療顯示良好耐受性；不良事件（包括≥3級）的發生率和頻率在三組之間相近；大多數不良事件的為輕度或中度，可管理；

報告的TRAEs與已知的雙藥化療的安全性譜一致；在雙藥化療基礎上聯合替雷利珠單抗並未出現新的安全信號；

這項關鍵III期研究結果支持，替雷利珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑或白蛋白結合型紫杉醇和卡鉑將作為晚期鱗狀NSCLC一線標準治療的新選擇，無需篩選PD-L1表達。

花一點文字說說替雷利珠單抗特質：

一大堆的PD-1/PD-L1單抗，相互直接有區別嗎？回答是肯定的，有，一則是科學問題，另一則是專利問題。人體天然的抗體分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。各自有不同的特徵，IgG4沒有激活補體的功能，對吞噬細胞的Fc段受體的親和力一般。也就是說如果治療性抗體選擇IgG4更多看中其單純的抗原結合能力，發揮其阻斷效應而儘量避免Fc段結合後的補體效應和ADCC作用。ADCC效應對於治療性抗體可能產生不可控制的副反應。

Nivolumab：PD-1抑制劑，全人源化的IgG4，去除了Fc段介導的ADCC和ADCP功能。

Pembrolizumab：PD-1抑制劑，全人源化的IgG4，同樣去除了ADCC和ADCP功能。

Atezolizumab：PD-L1抑制劑，全人源化的IgG1，由於IgG1具有較為強烈的Fc段功能，所以Atezolizumab對IgG1進行了結構調整，去除了ADCC/ADCP功能。

Durvalumab：PD-L1抑制劑，同樣是全人源化的IgG1，與Atezolizumab同樣的思路，對IgG1進行改構，去除ADCC/ADCP功能。

Avelumab：PD-L1抑制劑，默克/輝瑞聯合研發，全人源化的IgG1，保留了Fc段ADCC/ADCP功能，旨在發揮抗體的純粹阻斷功能以外，借力ADCC與ADCP功能，對腫瘤細胞局部「補刀」，擴大avelumab的效能。從avelumab獲得FDA默克爾細胞突破性治療授權的情況判斷，保留IgG1 Fc段效應子功能是可行。

替雷利珠單抗也是一款人源化lgG4單抗，對其Fc段進行了改造，避免了與巨噬細胞上的FcγR相結合，從而消除了抗體依賴的細胞介導的吞噬作用（ADCP效應），避免了因T細胞數量減少而影響抗腫瘤療效。替雷利珠單抗特有的抗原結合表位，使其Fab段與PD-1結合位點面大，更徹底阻斷PD-1與PD-L1結合，且具有優異的結合動力學表現，從PD-1上解離的速率慢，與PD-1的結合更持久[9]。

關於替雷利珠單抗肺癌領域研發布局[10]

一線NSCLC：鱗癌與非鱗癌分開，聯合化療（替雷利珠+含鉑化療）。

新輔助/輔助：可切除II期或IIIA期NSCLC，鱗癌與非鱗癌合併，聯合化療（替雷利珠+含鉑化療）。

二線以上NSCLC：鱗癌與非鱗癌合併，單藥。

一線SCLC：廣泛期，替雷利珠單抗+鉑類+依託泊苷。

一線非鱗癌，替雷利珠單抗+鉑類+培美曲塞方案vs.鉑類+培美曲塞。RATIONALE304研究，陸舜教授為該項研究的leading PI，該研究設計簡潔，是一項開放性、多中心的隨機phaseIII臨床試驗，納入未經系統治療的且不攜帶EGFR突變或ALK易位的IIIB期或IV期非鱗狀NSCLC患者，評估替雷利珠單抗聯合培美曲塞含鉑化療對比單純化療的療效。本項試驗的主要終點為獨立評審委員會（IRC）評估的PFS，目前已經達到了主要研究終點，研究結果將會在近期的國際學術會議上公布。

來源：大叔快評

參考文獻：

1.Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, etal. CA Cancer J Clin. 2018:68(66):394‑424.

2.Shi Y, Sun Y, Yu J, et al. Asia Pac JClin Oncol. 2017;13(1):87‑103.

3.Lee A, Keam SJ. Tislelizumab: firstapproval. Drugs. 2020;80:617-624.

4.Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M,Korman AJ, Ravetch JV. Cancer Cell. 2015;28(3):285-295.

5.Desai J, Deva S, Lee S, et al. JImmunother Cancer. In press.

6.Shen L, Guo J, Zhang Q, et al. JImmunother Cancer. In press.

7.Wang Z, Zhao J, Ma Z, et al. LungCancer. Under review.

8.2020ASCO abstract 9554

9.Cancer Immunology, Immunotherapy (2018)67:1079–1090