經典NF-κB通路在去勢抵抗性前列腺癌中的作用

2021-01-14 解螺旋

NFκB通路活化參與CRPC的形成


2012年，Edwards等以臨床病人為研究對象，比較了相同病人在CRPC時期和非CRPC時期，NFκB通路的活化水平，並分析其與疾病復發和死亡的相關關係。結果表明NFκB通路活化參與CRPC的形成。

 

 


在CRPC腫瘤中，p65, IkBaser32/36和 MMP-9與腫瘤復發周期和生存時期有顯著的關係。p65，pIkBα和MMP表達量越高，疾病越容易復發。


參考文獻：Mccall P, Bennett L, Ahmad I, et al. NFκB signalling is upregulated in a subset of castrate-resistant prostate cancer patients and correlates with disease progression.[J]. British Journal of Cancer, 2012, 107(9):1554-63.

 

抑制NFκB信號通路可逆轉CRPC對抗雄激素的耐藥性


雄激素受體剪切變異體與CRPC的發展相關，也與高親和力的抗雄激素的抗性相關。但是雄激素受體剪切變異體（ARVs）的表達調控機制還未被揭示。Robert 等2015年的研究對該機制進行了初步探索。


研究指出NF-κB信號通路活化增強前列腺癌細胞（PCs）ARVs表達，並且影響藥物抗性的產生。降低NF-κB信號通路活性可抑制ARVs表達並逆轉CRPC對抗雄激素的耐藥性。 


並且聯合使用抗雄激素和NF-κB通路靶向藥物顯著抑制CRPC小鼠腫瘤增長。以上實驗結果表明NF-κB信號通路活化導致的ARVs表達升高是前列腺癌細胞（PCs）發展為CRPC的重要機制。


（a）NF-κB信號通路活化增強前列腺癌細胞（PCs）ARVs表達


首先，作者在前列腺癌細胞中採用IKK2-EE和RelA兩種載體活化NF-κB信號通路（Figure 1a 和1d），通過qPCR和Western blot兩種手段檢測三種ARVs（AR-PL,Exon1和AR-V7）表達，發現NF-κB活化後，ARVs表達量顯著增加（Figure 1b 和1c）。


接下來，採用IKK2-KD載體進行回復實驗抑制NF-κB活化後，ARVs表達量顯著減低（Figure 1e 和1f）。此外作者還在PCs細胞中加入NF-κB抑制劑（BMS345541），也得到了類似的結論。



（b）降低NF-κB信號通路活性可抑制ARVs表達並逆轉CRPC對抗雄激素的耐藥性


接下來為了找尋NF-κB信號通路活性和ARVs表達引起耐藥性的關係，作者首先在PC細胞分別活化和抑制NF-κB活性後，加入抗雄激素藥物Bic後，檢測細胞增殖情況。發現NF-κB通路抑制可逆轉細胞的耐藥性。



同時發現加入NF-κB抑制劑（Bortezpmib）後，ARVs的mRNA和蛋白表達量降低。



(C)聯合使用抗雄激素和NF-κB通路靶向藥物顯著抑制CRPC小鼠腫瘤增長


最後作者通過皮下注射方式建立CRPC動物模型，並暴露抗雄激素和NF-κB抑制劑，結果顯示二者聯合暴露可顯著減低腫瘤體積和重量，並通路免疫組化方法確定了NF-κB通路活性和ARVs表達降低。

 


參考文獻：Jin R, Yamashita H, Yu X, et al. Inhibition of NF-kappa B signaling restores responsiveness of castrate-resistant prostate cancer cells to anti-androgen treatment by decreasing androgen receptor-variant expression[J]. Oncogene, 2014, 34(28):3700-10.


青蒿酯（AS）靶向NFκB信號通路逆轉CRPC對抗雄激素的耐藥性


青蒿酯（AS）具有抗細胞增殖，血管生成，細胞轉移的活性。它的作用機制包括抑制NF-κB通路活性，因此作者假設青蒿酯可能靶向NFκB信號通路逆轉CRPC對抗雄激素的耐藥性。


（a）   AS可逆轉CRPC對抗雄激素的耐藥性


作者分別將PC3，22RV1和LNCaP細胞單獨或聯合暴露於AS和抗雄激素Bic，發現與Bic單獨暴露相比，AS和抗雄激素Bic聯合暴露可顯著降低細胞增殖，細胞克隆形成能力，細胞侵襲轉移能力。



（b）AS通過抑制NFκB信號通路逆轉CRPC對抗雄激素的耐藥性


接下來，作者進一步探討NFκB信號通路是否參與AS對抗雄激素耐藥性的作用。結果表明，與Bic單獨作用相比，AS和Bic共同作用可抑制NFκB信號通路的活性，並且降低ARVs的表達。


（c）AS和Bic聯合暴露可抑制CRPC小鼠腫瘤生長和遠端轉移


最後，通過體內實驗作者進一步證實AS逆轉CRPC對抗雄激素的耐藥性。AS和Bic聯合暴露時，腫瘤的體積顯著性減小，腫瘤轉移顯著性下降。


參考文獻：Nunes J J, Pandey S K, Yadav A, et al. Targeting NF-kappa B Signaling by Artesunate Restores Sensitivity of Castrate-Resistant Prostate Cancer Cells to Antiandrogens12:[J]. Neoplasia, 2017, 19(4):333.

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