調控小鼠性行為和攻擊行為的新環路機制

2020-09-09 brainnews

一些社會行為,如交配、攻擊等,對個體存活和種族的延續都起到了重要作用。對齧齒動物研究的長期研究發現,一些下丘腦區域對社會行為起著至關重要的作用,其中內側視前核(medial preoptic nucleus,MPN)對性行為有不可或缺的作用。對MPN腦區進行損傷、清除、化學遺傳、光遺傳學抑制都可以持續地抑制雄性小鼠的性行為,然而補充性激素、電刺激、化學遺傳、光遺傳學激活均可以促進交配行為。

另一方面,研究還發現腹內側下丘腦(ventromedial hypothalamus, VMHvl)在雄性之間的攻擊行為中起了重要作用。清除或去激活VMHvl細胞可以抑制自然攻擊行為,電刺激、化學遺傳、光遺傳學激活可以引發動物對天然目標和次優目標(比如已死目標)進行瞬時攻擊。儘管目前越來越重視下丘腦在社會行為中的作用,但對攻擊和交配環路中除下丘腦以外的腦區的研究仍不完全清楚。

前期的逆向示蹤法結果表明,杏仁核和終紋床核(bed nucleus of the stria terminalis,BNST)是MPN和VMHvl主要的上遊腦區。在杏仁核內,對內側杏仁核(medial amygdala,MeA)的背外側部(MeApd)的功能性研究表明,MeApd的GABA能神經元會促進攻擊性行為但與性行為無關。

在BNST內,對其主要部分(BNSTpr)進行光遺傳學記錄發現,其在雄性性行為中有著高度活性。殺死或抑制這些細胞會減弱雄性對雌性的偏好,影響雄性的性行為。並且,由於MeApd和BNSTpr主要包含的是GABA能神經元,因此它們向MPN和VMHvl的投射可能是初級抑制性投射。

在興奮性投射方面,前期研究發現,投射向內測海馬的興奮性的穀氨酸能神經元對性行為和攻擊樣行為都起著重要作用,並且杏仁核-海馬區(amygdalohippocampal area,PA)作為一個皮層樣杏仁核複合體,包含著大量的穀氨酸能神經元。與MPN和VMHvl相類似,PA也富含著雌激素受體1(estrogen receptor alpha,Esr1)的表達。又因為雌激素受體和社會行為十分相關,因此PA也可能與社會行為密切相關。

根據上述發現,作者將MPN和VMHvl區做為靶點,研究PA中的Esr1+神經元(PAEsr1+)在調控雄鼠性行為和攻擊樣行為中的作用。

首先作者通過逆向、順向示蹤法發現,PAEsr1+神經束可以直接投射向MPN和VMHvl(圖1)。接下來,作者研究了PAEsr1+神經元是否可以直接對MPN和VMHvl進行突觸傳入。作者向雄性Esr1-2A-cre小鼠PA腦區注射AAV-Ef1α-DIO-ChR2-EYFP,並向MPN或VMHvl腦區注射AAV-hSyn-DIO-mCherry病毒。三周後,在對PA神經元末端進行藍光照射的同時,對MPN 或VMHvl腦區mCherry+的神經元進行全細胞膜片鉗記錄。

觀察發現,MPN腦區中記錄到的大部分細胞都有光遺傳學激活的興奮性突觸後電流(oEPSCs)及抑制性突觸後電流(oIPSCs)。oEPSCs潛伏期短,而oIPSCs表現出較長的潛伏期,提示oEPSCs可能是單突觸的,而oIPSCs可能是多突觸的。基於這一假設,加入CNQX(一種AMPA受體抑制劑)後可以抵消oEPSCs和oIPSCs。

圖1:PAEsr1+ 細胞向MPNEsr1+ 和VMHvlEsr1+ 細胞提供單突觸興奮性傳入


與MPN相類似,VMHvlEsr1+也出現了較短潛伏期的oEPSCs和較長潛伏期的oIPSCs,應用CNQX後也可以清除oEPSCs 和oIPSCs的作用。總之,這說明了PAEsr1+細胞向MPNEsr1+ 和VMHvlEsr1+提供了直接的興奮性和間接的抑制性傳遞。同時,作者通過RNA-seq分析發現,雄性PA向MPN和VMHvl投射的不同亞區會出現不同的基因表達和下丘腦投射模式(圖2)。

為了進一步研究在PA腦區中Esr1是否特異性地標記了社會行為的腦區亞群,作者在進行交配和攻擊的小鼠中對c-Fos和Esr1進行了雙染,發現兩種行為中大約74% 和67% of c-Fos+ 細胞與Esr1共標。此外,在雄性交配和攻擊行為中誘導的c-Fos+細胞分布在PA的不同亞區;交配誘導的c-Fos+細胞集中在PA的前半部分,而攻擊誘導的c-Fos+細胞則沿PA的前後軸均勻分布。由於交配和攻擊誘導的c-Fos表達模式分別與PA中MPN和VMHvl逆行標記的結果一致,作者接下來研究PAEsr1+MPN和PAEsr1+VMHvl細胞在雄性性行為和攻擊行為中的潛在差異反應。

作者通過將HSV-hEf1α-LS1L-GCaMP6f注射到MPN或VMHvl中,在雄性Esr1-2A-cre小鼠的PA中插入一根光纖,進行了光纖記錄。組化結果顯示大部分GCaMP6f+細胞與Esr1共標。與PAMPN細胞表達Esr1較多這一事實相一致,將病毒注射到MPN的動物PA中的GCaMP6f+細胞數量高於VMHvl組動物。

圖2:社會行為中,PAEsr1+MPN 和PAEsr1+VMHvl細胞表現出不同的應答模式


此外,作者還發現PAEsr1+MPN和PAEsr1+VMHvl細胞在雄性-雄性和雄性-雌性接觸過程中表現出互補的反應模式,這種互補反應貫穿於整個社會行為的完善階段:PAEsr1+MPN細胞在雄性交配時的信號比攻擊時更強,而PAEsr1+VMHvl細胞在攻擊時的反應明顯高於交配時。此外,抑制雄性PAEsr1+MPN和PAEsr1+VMHvl細胞的會導致明顯的社會行為缺陷,並且遺傳學激活雄性PAEsr1+MPN和PAEsr1+VMHvl神經元可以促進性行為和攻擊行為。

在這項研究中,確定了PA是雄性小鼠攻擊和交配環路中的一個關鍵腦區。具體地說,研究發現了兩個PA亞群分別投射向MPN和VMHvl,並且每一個腦區都在雄性小鼠的社交功能中發揮著重要作用。隨著性行為的發生,PAEsr1+MPN神經元的活動逐漸增強,是出現性行為的必要和充分條件。

相比之下,PAEsr1+VMHVl細胞在性行為中的作用很小,而主要是在攻擊行為時激活。最後,細胞類型特異性追蹤顯示,PAEsr1+MPN和PAEsr1+VMHVl細胞接受來自海馬區的豐富輸入,密集地投射到下丘腦內側部,以及沿著犁鼻器的大腦區域。

文章信息:
Yamaguchi, T., Wei, D., Song, S.C. et al. Posterior amygdala regulates sexual and aggressive behaviors in male mice. Nat Neurosci 23, 1111–1124 (2020).


編譯作者:Sheena(brainnews創作團隊)

校審:Simon(brainnews編輯部)

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