原創 柳葉刀 柳葉刀TheLancet
《柳葉刀-糖尿病與內分泌學》（The Lancet Diabetes & Endocrinology） 近日發表來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院院長寧光院士團隊的通訊文章，旨在通過對過去30年在中國大陸2型糖尿病患者中開展的隨機對照臨床試驗進行系統總結和概括，進而對中國2型糖尿病臨床研究提出改進意見。文章指出，需要加強監管機構的監督力度和增加研究人員的責任感，以提高臨床試驗註冊率和報告研究結果的合規性，增加臨床試驗的透明度，並最終為臨床實踐指南提供高水平的診療依據。糖尿病是中國乃至全世界最主要的慢性非傳染性疾病之一。中國人群遺傳背景和2型糖尿病的病理生理特點與歐洲血統白人相比有顯著差異[1,2]。然而，由於缺乏高質量的來自中國人群的2型糖尿病隨機對照臨床試驗證據，中國成人2型糖尿病臨床診療指南大多參考歐洲和北美等地的指南共識。面對持續上升的糖尿病患病率，亟需開展設計嚴謹和規範操作的隨機對照臨床試驗，以期為中國2型糖尿病患者制定合理的治療和預防策略。
本研究旨在通過對過去30年在中國大陸2型糖尿病患者中開展的隨機對照臨床試驗進行系統總結和概括，進而對中國2型糖尿病臨床研究提出改進意見。本研究通過檢索英文期刊和臨床試驗註冊網站，納入在中國大陸2型糖尿病患者中開展的隨機對照臨床試驗，也包括招募中國大陸2型糖尿病受試者的國際多中心臨床試驗，檢索日期截至2020年8月31日。
本研究最終納入1044項臨床試驗，其中960項（92.0%）臨床試驗僅在中國大陸開展，84項（8.0%）為招募了中國大陸2型糖尿病受試者的國際多中心臨床試驗。超過半數（62.6%）的臨床試驗僅在2型糖尿病患者中開展，其次是在患有糖尿病併發症（28.4%）或糖尿病合併症（9.0%）的研究對象中進行。大部分臨床試驗（66.6%）的幹預方式為藥物治療，其次是行為幹預（10.3%）、手術等非藥物治療（6.4%）、膳食補充劑（5.2%）、生物療法（4.1%）和醫療器械（1.5%）等。
2000年至2010年間，在中國大陸開展的2型糖尿病隨機對照臨床試驗顯著增加（如圖）。在2000年以前，僅有零星的臨床試驗開展。2000年後，開展的臨床試驗數量迅速增加，直到2010年後趨於平穩，每年約有60項2型糖尿病臨床試驗啟動。2019年，啟動的臨床試驗數量繼續上升，且幾乎翻了一倍。在我國開展的2型糖尿病臨床試驗地域分布不均。在華東地區開展的試驗數量最多，佔所有試驗的73.7%（如圖），西部、中部和東北地區分別佔13.3%、9.2%和3.8%。大多數2型糖尿病隨機對照臨床試驗的樣本量較少（不包括國際多中心臨床試驗）。只有85項（8.9%）試驗納入了500名以上的受試者，364項（37.9%）試驗的受試者少於100人。共有275項（26.3%）試驗採用了開放設計，單盲試驗有56項（5.4%），雙盲試驗有232項（22.2%）。另外，有394項臨床試驗（37.7%）沒有提及設盲類型。大多數臨床試驗（81.9%）的幹預時間少於48周。在期刊發表的466項臨床試驗（不包括國際多中心試驗）中，211項試驗失訪率<5.0%，88項試驗失訪率為5.0%-9.9%，127項試驗失訪率≥10.0%，40項臨床試驗未提及失訪率。在行為幹預試驗和隨訪時間較長的試驗中，失訪率通常更大。
雖然中國大陸2型糖尿病的隨機對照臨床試驗在過去30年間取得了顯著進步，但仍然存在一些局限性。如上所述，大多數試驗的受試者少於500人，幹預時間少於48周。此外，發表文章及註冊信息中經常缺少設盲方法和隨機過程的介紹，並且很少有研究描述了樣本量的計算過程，對於試驗實施過程中和試驗數據分析時可能存在的偏倚少有討論，且許多研究並未明確定義主要研究結局。中國大多數2型糖尿病臨床試驗發表在專業的糖尿病期刊上，而不是重要的綜合醫學期刊上。超過半數已發表的2型糖尿病隨機對照臨床試驗沒有報告臨床試驗註冊號。最近一項研究對2018年在PubMed收錄期刊上發表的全球隨機對照臨床試驗進行匯總分析，結果顯示，在10500篇發表的臨床試驗中有71.2%的臨床試驗報告了註冊號[3]。而我們的研究發現，2018年發表的中國2型糖尿病臨床試驗中僅有48.1%報告了臨床試驗註冊號。雖然用於檢索的4個臨床試驗註冊系統均經World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform認證，但在許多臨床試驗中，諸如納入和排除標準、設盲方法、隨機過程和參與單位等重要臨床試驗信息仍可能缺失。此外，許多臨床試驗的進展和狀態無法追蹤，而已結束的臨床試驗也極少將其主要結果提交到臨床試驗註冊系統。僅有10.6%的中國2型糖尿病隨機對照臨床試驗在完成1年內，將研究結果提交到ClinicalTrials.gov。相比之下，在2018年3月至2019年9月期間於ClinicalTrials.gov 註冊的臨床試驗中，40.9%的臨床試驗上傳了研究結果[4]。儘管臨床試驗註冊和結果報告在全球範圍內逐步得到改善，但未按規定上傳試驗結果仍然是亟待推進規範化執行的問題[3,4]。此外，值得注意的是，本研究未納入在中文期刊上發表的2型糖尿病隨機對照臨床試驗，因此可能會存在發表偏倚。
本研究對中國未來開展的2型糖尿病臨床試驗具有重要意義，對於其他具有和中國相似經濟增長情況且糖尿病負擔愈加嚴重的國家也具有借鑑意義。糖尿病相關併發症是導致疾病負擔上升的主要驅動因素，包括心血管疾病、慢性腎病、某些癌症和認知功能障礙等[5]。然而，僅有37項（3.5%）2型糖尿病臨床試驗是以心血管疾病、糖尿病視網膜病變和終末期腎病等併發症為主要結局，並且其中19項是國際多中心臨床試驗。這一類臨床試驗通常需要更多的受試者和更長的隨訪時間，因此需要大量的研究資金、研究時間和研究人員。儘管如此，未來仍然需要將研究資源集中配置支持此類臨床試驗開展，因為這類臨床試驗結果通常會對臨床實踐指南提供重要的參考數據。在我國的2型糖尿病臨床試驗中，僅有11項（1.1%）與自我血糖監測或治療依從性有關，這類試驗結果與經驗對血糖管理更為重要[6]。此外，未來的糖尿病隨機對照臨床試驗還應側重於在醫療資源有限的患者中開展，並為疾病管理找到普遍適用的解決方案，從而使更廣泛的患者群體受益。
中國糖尿病的臨床研究尚處於早期階段。幸運的是，中央和地方政府、大學、研究機構和醫療機構對臨床試驗的支持力度已大幅增加。自2013年以來，為促進臨床試驗尤其是隨機對照臨床試驗的創新和合作，中國已建立了50個國家級臨床研究中心，涵蓋糖尿病、心血管疾病、癌症等重大疾病領域。2017年10月9日，中央政府頒布了《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》以鼓勵藥品和醫療器械創新[7]。根據指導意見，鼓勵社會力量投資臨床試驗機構，支持醫療衛生機構、科研院所、高等院校開展臨床試驗。自該意見頒布後，2018年啟動的糖尿病臨床試驗數量迅速增加。中國已成為全球第二大藥物市場[8]。因此可以預見，在不久的將來中國將開展更多的高質量臨床試驗，為世界範圍的糖尿病臨床實踐指南提供證據。
中國是世界上糖尿病患者人數最多的國家，而巨大的醫療需求尚未得到滿足[9]，因此需要大力推動醫療創新，制定有效的治療策略。正確註冊臨床試驗和及時報告研究結果對於規範臨床試驗實施和減少發表偏倚等極為重要。因此，需要加強監管機構的監督力度和增加研究人員的責任感，以提高臨床試驗註冊率和報告研究結果的合規性，增加臨床試驗的透明度，並最終為臨床實踐指南提供高水平的診療依據。
參考文獻
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[7] The State Council, The People’s Republic of China. China to encourage innovation in drugs, medical equipment. Oct 9, 2017. http://english.www.gov.cn/policies/latest_releases/2017/10/09/content_281475902090770.htm (accessed on Dec 11, 2020).
[8] Mullard A. Chinese biopharma starts feeding the global pipeline. Nat Rev Drug Discov 2017; 16: 443–46.
[9] Ye L, Xu J, Zhang T, et al. Global burden of noncommunicable diseases attributable to high fasting plasma glucose. J Diabetes 2020; 12: 807–18.
*中文翻譯僅供參考，所有內容以英文原文為準。
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