圈內都知道BTK已經是熱得不能再熱的戰場，一代BTK們已經赤膊上陣打得不可開交，如火如荼的二代BTK開發者的命運又將如何？本次我們透過一代BTK競爭的殘酷現實，看看二代BTK在開發徵途中將會遇到哪些挑戰。
BTK抑制劑的獲批和銷售情況
BTK這款明星靶點距離發現至今快三十年了，關於靶點的來龍去脈估計大家早已耳熟能詳，在此不做贅述。截止到2020年6月，全球範圍內共計獲批了了四款BTK抑制劑，分別是強生和艾伯維的Ibrutinib（依布替尼）、阿斯利康acalabrutinib（阿卡替尼）、百濟神州的zanubrutinib（澤布替尼）以及小野製藥和吉列德合作開發的tirabrutinib。當然，諾誠健華的Orelabrutinib（奧布替尼）也離獲批不遠了。
首先來看第一個上市的Ibrutinib，由於依布替尼由強生和艾伯維共同銷售，筆者查閱了兩家公司的2019年的財報，數據顯示強生2019年賣了34.11億美金，艾伯維2019年賣了46.74億美金，兩家合計80.85億美金。筆者也查詢了依布替尼2019年的國內銷售數據，樣本公立醫院和連鎖藥店合計3億人民幣，即使算上可能未計入統計的中小醫院和私立醫院，全國的銷售額大概率也不會超過5億人民幣，連全球市場的1%都不到。
圖片來源：醫藥魔方
需要說明的是，這還是Ibrutinib進入醫保後的銷售數據。2018年，Ibrutinib以降幅超65%的價格進入國家醫保目錄，對於慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者，每月用藥價格在報銷前為17010元，報銷後價格約為6000元；而對於套細胞淋巴瘤（MCL）患者，每月用藥價格在報銷前約為22680元，報銷後約為8000元。
接下來，我們看看第二個上市acalabrutinib。阿斯利康2019年的財報顯示，acalabrutinib在美國市場賣了1.62億美金，全球市場合計1.64億美金，雖然相比2018年全年銷售額6200萬美金翻倍增長，但是總額仍不到Ibrutinib的2%。要知道，acalabrutinib早在2017年就在美國獲批用於治療MCL適應症。隨著2019年11月獲批CLL適應症，acalabrutinib的銷量有望進一步放量，但是阿斯利康2020年的一季報顯示acalabrutinib銷售額為8800萬，季度增速由36%上升到43%，提升並不明顯。從市場來看，阿斯利康被強生和艾伯維拿捏的死死的，也許這就是老二的宿命。
百濟神州的zanubrutinib去年也在美國獲批上市了，根據百濟神州5月公布的2020年第一季度業績財報顯示，zanubrutinib在美國的產品收入僅有72萬美元，對比阿斯利康，真為百濟神州的美國市場捏把汗。既然國外希望渺茫，那只能放手博一下國內市場了。
6月12日，zanubrutinib在中國的定價信息正式掛網，以每盒64粒、11300元的價格在國內上市，每月治療費22600元。6月15日醫生開出了首個zanubrutinib處方還被媒體報導了一番。筆者看到這裡突然感到迷惑，這是什麼打法？病人能放著醫保報銷完僅8千塊的進口Ibrutinib不用，用每月2萬多的非劣效國產新藥？最後經多方諮詢得知，百濟神州給患者實施了非常有吸引力的贈藥計劃，價格跟Ibrutinib醫保報銷完接近，這才是正確的姿態
諾誠健華的Orelabrutinib於2019年11月20日向NMPA遞交了上市申請，2020年大概率會獲批。但是號稱「醫藥教父」吳總帶著百濟在前面一頓猛如虎的操作，估計給諾誠的崔博帶來了不小的壓力。最近也確實聽聞諾成健華在大規模的招兵買馬，花重金組建銷售團隊。
醫保局的領導們正在密切的觀察的大家的一舉一動，心想著啥時候湊齊一桌，咱們開個會吧！
Ibrutinib成為眾矢之的
Ibrutinib作為全球第一個上市的BTK抑制劑，而且上市之後的市場表現如此強勁，80多億美金的銷售額足以讓理性的人失去理智，大家紛紛開始盯著Ibrutinib的缺陷做改良版me better，暢想著有朝一日把它踢下神壇。
Ibrutinib最常被攻擊的一個點就是它是多激酶靶點抑制劑，大家眼中的dirty inhibitor。Ibrutinib的目前報導的副作用主要有出血、皮疹、腹瀉及房顫等，這些副作用與它off target到EGFR、TEC、JAK、Src家族（Src、Lyn、Fyn、Lck）等靶點有關，比如，抑制野生型的EGFR 會引起嚴重的皮膚毒性、胃腸道等副作用。後續的BTK抑制劑（全部都是基於更優選擇性的思路設計，且都為不可逆共價抑制劑，雖然他們很多自詡為第二代BTK抑制劑，但是分子骨架和化學活性位點都驚人相似，即使後續的這些分子在激酶測試時的選擇性更好一些，筆者仍將他們歸屬於第一代BTK抑制劑。
選擇性的優勢能都轉化到臨床上的優勢需要長時間的臨床觀察和大樣本的數據分析。從下面的數據來看，高選擇性BTK似乎能讓患者們更少的經歷副作用。但如果仔細看這些數據就會發現其中隱藏著諸多矛盾和衝突，比如阿斯利康的acalabrutinib，從選擇性上看非常有優勢，是四個中最好的，但是臨床數據出現了一個其他三個沒有報導的副作用——headache頭痛，也不知道嚴不嚴重；百濟的zanubrutinib的選擇性優於Ibrutinib，但是三級或三級以上的血液毒性事件跟Ibrutinib相比甚至更多。看來，四個BTK的安全性到底孰優孰劣，需要更長時間的隨訪、更多真實世界的研究和比較的試驗才能得出，但是專利期的餘額就在那裡，只減不增。
激酶的突變耐藥似乎是一個躲不掉的事情，僅僅是早和晚、快和慢的問題。第一代BTK 領袖Ibrutinib也沒能逃脫耐藥的命運，大家分析主要原因是與共價結合的Cys481的位點發生了突變，導致Ibrutinib與BTK的結合能力大大降低，因此耐藥出現。
有研究表明IbrutinibI耐藥患者中有Cys481突變的佔比接近80%。由於第一代的BTK抑制劑都是共價不可逆抑制劑，C481S位點的突變打破了綁定的錨點，要解決耐藥問題，似乎只能另闢蹊徑。為了解決BTK耐藥難題，針對481突變的二代BTK抑制劑的後浪們悉數登場。
二代BTK們的明爭暗鬥
目前，針對C481S突變設計改良的二代BTK非常多，大多數都還處於臨床前研究階段，本次筆者只對進度排在全球前列並且已進入臨床試驗的管線進行分析，個別雖進入臨床但尚未招募的管線也被排除在外。從ClinicalTrials.gov官網查詢的數據看，截至2020年6月，處於臨床階段的二代BTK 共計有三個，分別為ARQ-531、LOXO-305和SNS-062。
進入臨床的三個分子中（見下圖），ARQ-531和SNS-062的化合結構已經公開，LOXO-305結構還沒有披露。ARQ531的分子結構跟第一代的Ibrutinib的母核非常接近，為了應對C481S突變，把遠端的Michael 受體部分從新設計；LOXO-305分子結構雖尚未公開，但是通過查閱其專利還是能夠看出端倪，LOXO-305分子骨架顯然參考了第一代BTK抑制劑Acalabrutinib；SNS-062的分子設計的有點奇葩，恨不得把四個一代BTK的樣式全給融合在一起，但引入三個手性中心和四個F原子的設計過於複雜。
上面這三個分子中ARQ-531的改的簡單粗暴，從分子結構來看，母核與Ibrutinib極其相似，大概率逃不掉多激酶抑制活性帶來的副作用，激酶的譜圖也證明了筆者的猜測，ARQ-531的選擇性並不好，對Src家族激酶Lyn和ERK都有抑制。ARQ-531除了對C481S突變的BTK抑制活性非常不錯之外（IC50小於1nM），對野生型BTK抑制活性與Ibrutinib接近。
LOXO-305這個分子改的比較穩，在阿斯利康的Acalabrutinib母板上進行優化，激酶的選擇性應該不會差，結果也沒有讓大家失望。LOXO-305不僅繼承了Acalabrutinib的選擇性優勢，儘量避免Ibrutinib副作用，而且LOXO-305對野生型BTK和C481S突變的BTK抑制活性都不差，IC50分別為3.15nM和1.42nM左右。雖然臨床前數據來看，LOXO-305相比ARQ-531毫不遜色，但是進入臨床的速度卻比ARQ531慢了一年，使得大家心中對這個管線的價值打了折扣，這也引出了LOXO-305略帶傷感的一段故事。
LOXO-305最開始由英國一家叫Redx Pharma的公司開發，分子編號RXC005。Redx本來計劃在2017年底將 RXC005推入臨床，怎奈公司欠某個地方政府260萬美金的貸款還不上了，被債主逼的瀕臨破產，股票也被迫停牌。最終Redx為了還帳，僅僅以4000萬美金的價格將RXC005管線全部權益賤賣給了Loxo公司，連裡程碑和遠期權益都沒給。賤賣自己最有前景的管線導致Redx的股票一路大跌，當前市值僅在3000萬左右英鎊徘徊。Loxo買來RXC005後把分子編號改為LOXO-305,並於2018年推進到臨床一期。禮來在2019年初狂砸80億美金收購了LOXO，LOXO-305管線價值水漲船高。
SNS-062分子最開始由Biogen設計開發，Sunesis在2013年引進用於腫瘤適應症的開發。關於這個分子的基本情況前面已經提到了，設計既費勁又毫無邏輯，相比第一代BTK改動較大。從其體外的分子活性來看， SNS-062的激酶選擇性優於Ibrutinib, 同時保持了對BTK野生型和C481S突變型的雙重抑制，看上去還不錯。（下圖左）但是好景不長，2013年買來的SNS-062在後續的研究過程中不僅發現分子有潛在的PK問題，而且對CYP3A4酶有強抑制活性。十分上火的Sunesis於2016年悄悄在比利時開了個一期臨床試驗，從Sunesis事後公開披露的試驗方案來看，一個抗腫瘤藥臨床入組的竟然是健康測試者，讓筆者十分驚訝，到底是病人不夠還是Sunesis太小心？最終的試驗結果不僅表明SNS-062分子PK有問題（100mg劑量組爬坡時Cmax幾乎沒變），而且也實錘了該分子與CYP3A4的相互作用。
雖然Sunesis官宣對該試驗的結果表示滿意，下一步要繼續推進該項研究。但在此筆者奉勸一句，小公司從大公司In-License管線時要格外小心，否則後面只剩下嘴硬。
2019年12月，備受矚目的ASH（美國血液學會年會）召開了，ARQ-531、LOXO-305和SNS-062先後披露一期臨床數據。接下來我們簡要分析一下這三家公司的臨床一期結果成色如何，到底誰是青銅，誰是王者？
ArQule公司本次披露的臨床一期數據中，總計47名復發/難治性B細胞惡性腫瘤患者接受了不同劑量的ARQ 531的治療。劑量遞增試驗表明65 mg每日一次（65 mg QD）將作為2期臨床試驗的推薦劑量。在劑量為>65 mg QD時，9名可以被評估的CLL患者中8名達到部分緩解，緩解率高達89%（下圖右）。需要特別指出的是，這8名PR的患者中7名攜帶BTK-C481S突變。本次披露的數據相比上半年在歐洲血液年會上披露的數據更具吸引力，當時PR的數量還僅有6例（下圖左）。從持續時間來看，100%（5/5）能夠接受第三次掃描檢查的CLL患者獲得持久的部分緩解，他們仍然在接受治療。
這個結果出來之後，馬上就有一個轟動業界的大新聞出來了，12月9日，默沙東公司（MSD）和ArQule（Nasdaq:ARQL）宣布，兩家公司已經達成確定性協議，默沙東公司將通過子公司以每股20美元的現金收購ArQule，股權總值約為27億美元。這麼大的deal應該是早就談好的，只是想借著ASH這個時點官宣而已。ArQule為了推銷ARQ531，在各種會議上宣傳得非常賣力，這次終於釣到了金龜婿。ArQule在市場上浮浮沉沉23年，雖然收購消息公布出來後市值翻了一倍，但算起來這20多年才漲了不到70%，老股東們苦笑退場。
禮來的Loxo-305也公布了不錯的早期臨床數據，在PK和安全性方面，Loxo-305表現非常優異，不僅50mg劑量組都血漿暴露量就能達到IC90，安全性也沒有讓大家失望，爬到200mg劑量組都沒有DLT出現，沒再繼續爬坡，也沒有達到MTD。藥效方面，入組CLL患者16位，其中10例患者部分緩解，客觀緩解率(ORR)為77%(13名CLL是可評估的)；套細胞淋巴瘤(MCL)既往及受過至少一種BTK抑制劑治療的患者8位，客觀緩解率(ORR)為50%。需要說明得是，這些PR患者大多是對第一代BTKi耐藥或者因為副作用問題不耐受的患者。
以上的結果說明Loxo的眼光相當不錯，當時僅花4000萬美金買來的LOXO-305，如今大放異彩。當然，禮來作為直接受益者更是信心滿滿，先是高調完成對Loxo的收購，隨即將Loxo與自身原有的腫瘤部門合併，可見禮來正在用切實的行動撐起自己的腫瘤夢。
最後簡單說說Sunesis公司的SNS-062，前文我們已經分析過這個分子的種種缺陷，猜測數據不會太好，臨床數據顯示入組患者中尚無一人出現CR或者PR，最好的結果是SD，這個數據相比ARQ531和LOXO-305遜色太多。
由於缺乏有效的臨床數據， Sunesis股價應聲下跌23%，然後一路下滑，跌的市值只剩下3000多萬美金。至於Sunesis為何一直推進這條管線的研究，筆者也迷惑了，除了需要支付Biogen的裡程碑付款不說，幾乎每次公布數據都會帶來股價的下跌，難道一直堅持，奇蹟就會出現？
以上是全球前三名二代BTK的基本情況，2019年的ASH會議基本判定了第一輪勝負，SNS-062被淘汰出局，ARQ-531和LOXO-305誰更優秀尚無定論。二代BTK的領頭羊的驚豔數據，加上令人心動的27億美金的收購價碼，讓後浪們激動不已，國內外的follower前赴後繼的湧來。據筆者了解，除了國外報導較多的GDC-0853、PRN1008, BMS986142、GNE-431等分子，國內做二代BTK的公司也有不少於十家。由於這些分子但大部分都處於臨床前階段，數據有限，不再做深入探討。
在大多數人眼中，開發更新換代的品種是個朝陽產業，多個藥物的開發史也印證了這一點，比如第三代肺癌神藥奧西替尼先打著解決EGFR-T790突變耐藥的旗號切入市場，然後野心勃勃的計劃收割一、二代既有市場。那麼二代BTK的開發是否也會續寫前輩們的輝煌？在開發過程中會遇到哪些挑戰呢？下面我們就扒一扒。
二代BTK開發面臨的挑戰
我們先來分析一下CLL患者對於Ibrutinib的耐藥機制。二代BTK的立項依據的核心假設是Ibrutinib耐藥的機制大部分來源於BTK靶點的C481S突變，如果解決了481突變的問題，那麼Ibrutinib的耐藥的問題就迎刃而解。問題是真的是這樣嗎？
先做個簡單的科普，數據表明臨床上最開始放棄使用Ibrutinib的患者並非是因為耐藥問題的出現，而是由於副作用的問題無法耐受；短暫的使用Ibrutinib，如小於1年，出現進展的病人的突變類型大部分也跟C481S突變關係不大。只有長時間使用Ibrutinib的CLL患者出現的獲得性耐藥，才發現其中的80%左右與C481S位點突變直接相關，請注意，僅僅是直接相關，不是因果關係。
為何Ibrutinib的耐藥機理難以下定論，首先跟CLL這個疾病本身有關係：在CLL中沒有核心的主幹基因突變，比如BCR-ABL融合基因是CML的驅動基因，再比如EGFR突變型肺腺癌的驅動基因。而CLL就不同了，它更依賴於整個BCR信號轉導通路的激活，而不是依賴於某個單一的致癌基因突變。同時，Ibrutinib作為多靶點抑制劑，其作用機理相當複雜，不僅能夠調節B細胞中的多個靶點，甚至還能調節T細胞和基質細胞，調控腫瘤微環境，如下圖所示。
從既往的回顧性文獻來看，C481S突變相比確認復發的時間有中位值9個月的提前，也從側面說明C481S突變天然存在，只是早期難以檢測出而已，Ibrutinib的使用只是起到了一個定向選擇作用。一般來講，產生單一位點突變的腫瘤細胞應該迅速擴增，為何能夠在9個月時間裡仍然可以被Ibrutinib壓制呢？
筆者猜測原因大概有兩個：
第一，單一的C481S突變不足以促進癌細胞快速擴增，其他的協同靶點仍然被Ibrutinib抑制；
第二，Ibrutinib除了對野生型BTK有高強度的活性抑制之外，對C481S突變的BTK也保持著一定的抑制活性。這裡提供一些數據供大家參考，第二代BTK抑制劑跟Ibrutinib對比時，給出的Ibrutinib對於野生型BTK的IC50值為0.5-5.0nM，這種測定方法並不適合不可逆抑制劑，實際活性遠高於這個數據；Ibrutinib對於C481S突變的BTK的抑制濃度，各家給出的數據差距甚大，其中ARQ-531爆出的數據最差，IC50值超過1000nM，有點故意抹黑的意思。筆者查閱了多篇專利和公開文獻，給出一個相對公允的活性範圍——IC50在10-100nM之間。
雖然目前二代BTK的一期臨床數據比較積極，但是仍然不能過早的斷定二代BTK可以扭轉Ibrutinib耐藥的局面。我們以ARQ-531為例，這個臨床試驗入組之前需要至少7天的空窗期，也就是一周之內不能服用任何的抗腫瘤藥物，這會導致CLL患者體內的癌細胞迅速擴增，那麼當真正開始使用二代BTK的時候，體內的白細胞基數肯定是高的，也更容易獲得較好的ORR。還需注意的是，腫瘤細胞大部分都是異質性的，CLL也不例外，外周血的癌細胞和淋巴結組織中的癌細胞是否擁有同樣的C481S突變也存在不確定性。因此，若要證明C481S突變是導致CLL患者Ibrutinib耐藥進展的驅動因素，還需要PFS或者OS等更多數據的產生。
接下來我們說說臨床試驗的入組的患者資源問題。CLL是歐美發達國家發病率最高的成人白血病（佔所有白血病的1/3），在亞洲國家比較少見，中國CLL發病率是歐美的1/10-1/5。CLL這個疾病是一個典型的老年病，患者一般在50歲以上才會發病，有數據顯示患者確診時的中位年齡甚至超過70歲。除此之外，CLL還是個慢性病，美國CLL患者的5年生存率超過83%。如果二代BTK定位在Ibrutinib耐藥的病人，那還需要看看這個對手有多強悍，畢竟80億美金的銷售額不是吹出來的。
2019年底，Nature子刊Leukemia發布了一篇重磅文章，回顧性分析了Ibrutinib作為一線療法5年間的藥效和安全性數據。從統計數據來看，本次納入研究的CLL患者的中位數年齡是73歲，大於70歲的患者佔比71%。在5年間的持續隨訪中，73%的患者治療周期大於3年，65%的患者大於4年，27%的患者大於5年。沒有繼續參與治療的主要原因是AE事件，即是副作用的原因，患者佔比21%；真正由於疾病進展而選擇其他療法的僅有8個人，佔比僅為6%。
如此強勢Ibrutinib會給二代BTK的臨床試驗帶來一定的困難，雖然這個病在美國發病比例較高，每年的新增CLL患者約為2萬人，但是每年直接死於CLL的患者大約4千人，加上70多歲的患病群體也會其他老年疾病的威脅，再加上Ibrutinib治療5年間6%的疾病進展比例，如果我們再考慮醫生對於進展病人再給與其他療法的治療，那麼最終符合二代BTK臨床入組的患者會非常稀缺。
我們在此對已經進入臨床的ARQ-531和LOXO-305兩個臨床試驗的入組情況做一個統計：ARQ-531於2017年7月開始入組，截至2019年12月公布一期臨床數據，2年半的時間，8個site合計入組47人；LOXO-305於2018年11月開始入組，截至2019年12月公布一期臨床數據，1年的時間，20個site合計入組28人。這麼多的臨床中心、這麼多的PI、這麼長的時間，可見二代BTK開發的資源多緊張，成本有多高。國內的情況就更加慘澹了，國內患者少不說，Ibrutinib在2017年才在中國獲批上市，2019年樂觀估計賣了5個億，按每人一年20萬的藥費算，全國也就2500名患者在用藥，如果再等這批病人Ibrutinib耐藥，想想就知道臨床入組有多難。
畢竟耐藥的問題是現實存在的，面臨二代BTK的潛在競爭，Ibrutinib的擁有者強生和艾伯維不可能坐視不管，這次他們祭出的是多種聯用方案，其中最為重要的是Ibrutinib（BTK）+Venetoclax（BCL2）策略。我們首先要簡單介紹一下BCL2抑制劑——Venetoclax（維奈託克），作為全球唯一獲批上市的基於細胞凋亡機制開發的細胞凋亡藥物，2018年獲批用於先前至少接受過一種療法治療過的CLL或SLL，2019年全美銷售額已經超過5億美金。這個藥國內暫時還沒有上市，艾伯維公司已經在2020年初再國內申報，相信很快就會獲批。那麼Venetoclax到底有多強悍呢？2018年底的柳葉刀公布的了Venetoclax針對Ibrutinib耐藥進展的患者的二期臨床數據，17位含有BTK或PLCG2突變的患者計入統計（其中單純C481S突變人數14人），試驗結果顯示：17名患者中有12名患者有反應（其中11名PR，1名CR），ORR為71%。單藥尚且有如此好的數據，聯用的數據更值得期待，當前Ibrutinib與Venetoclax的聯用試驗正處於臨床二期階段（NCT03943342）。
除了上述的BCL2之外，最近由TG Therapeutics開發的PI3K抑制劑umbralisib也傳來喜訊。該公司公布了全球III期UNITY-CLL試驗結果：該試驗在先前未接受治療（初治）和復發/難治性（經治）慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者中開展，評估了umbralisib+ublituximab（U2）聯合用藥方案的療效和安全性，並與obinutuzumab+苯丁酸氮芥方案進行了對比，結果顯示該試驗在預先指定的中期分析中已經達到了主要終點。
筆者相信，隨著Ibrutinib耐藥機制的不斷清晰，越來越多的抗耐藥治療方案會出現。二代BTK將會長期處於一個動態競爭之中。
結語
通過以上的論述和分析，相信大家不僅對BTK抑制劑的開發歷史有了充分的認識，而且對二代BTK的開發難度有了相當了解，希望能夠給各位科學家創始人立項時做個參考。疫情難關當頭，創新藥投資熱度不減，這是整個行業的幸事。但新藥研發是一個時間成本和資金成本非常高的行業，從臨床需求到科學機理、從競爭格局到差異化優勢，從資源整合到戰略放棄，每一步都面臨著諸多挑戰，都需要創業者理性決策，新藥熱潮下，更需冷思考！
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本文轉載自公眾號BiotechVentureCapital，作者優選資本 汪衛坤