血漿中的抗體不計其數，種類約有10的7-8次方之多。如何在其中找到新冠病毒的中和抗體呢？
「我們需要走另外一個途徑，那就是先找到產生抗體的細胞。」
在日前舉辦的《理解未來》科學講座上，北京大學李兆基講席教授、北京大學生物醫學前沿創新中心主任謝曉亮介紹了科學家們通過單細胞基因組學技術尋找新冠病毒中和抗體的進程。
眾所周知，此次疫情中，康復期血漿在危重症患者的救治中起到了突出作用。但康復期血漿本身是稀缺資源，且因成分複雜而存在一定風險。
「康復期病人血漿中的關鍵成分是免疫系統產生的某種抗體。」謝曉亮說，「中和抗體的作用是牢牢地結合到病毒上，改變它的功能，阻止它侵入細胞。我們的目標是快速找到並製備出高純度的中和抗體，作為藥物，代替血漿給病人注射。」
人體內有兩大免疫細胞，T細胞和B細胞，其中能產生抗體的是B細胞。每個B細胞只能生產一種特定抗體，用傳統技術去尋找能產生新冠病毒抗體的B細胞，不啻於大海撈針。早在大年初三，謝曉亮與他課題組的曹雲龍博士等就已經回到北京大學的實驗室，希望能發揮所長助力抗疫。當意識到單細胞基因組學技術可能為尋找中和抗體提供一條「快車道」時，他們開始構思實驗方案並著手準備工作。2月2日，謝曉亮團隊與北京佑安醫院開展合作，由佑安醫院提供康復期病人的血樣。
通過高通量單細胞測序技術，他們從康復期患者血液裡成千上萬的B細胞中，把單個B細胞分離出來，通過測定每個細胞的轉錄組來鎖定產生中和抗體的記憶B細胞。然後篩選被富集的記憶B細胞，拿到相關基因序列後，就可以在體外生產相應的抗體。
用這種方法，他們獲得了一些與新冠病毒S蛋白有很強結合力的抗體，也篩選出幾個中和抗體。但這種方法的效率依然不高。謝曉亮曾在哈佛大學指導的博士生張旭加入團隊後，用連接有新冠病毒S蛋白或受體結合域（RBD）的小磁珠，把具有相應結合能力的記憶B細胞從血液中「釣」出來，大大提高了篩選效率。
經檢測，他們找到的抗體與新冠病毒S蛋白的結合常數是40pM，結合效率遠遠高於競爭者——新冠病毒在人體中的天然受體ACE2。
在進一步的中和實驗中，他們發現當篩選出的中和抗體濃度較高時，病毒感染能被有效抑制。「這是最近從P3實驗室得到的體外實驗數據，讓我們非常高興。」謝曉亮說。
目前該團隊已從70個康復期患者血漿裡的三十萬個B細胞中，篩選出300個富集度最高的IgG抗體序列。根據這些序列生產出的300個抗體蛋白正在測試，已經發現多個具有出色中和活性的抗體。後續動物試驗已在籌劃中，臨床試驗是下一步。
「篩選出的中和抗體有兩個應用：一是可以用於新冠肺炎的中和抗體治療，更安全且針對性強。二是用於短期預防，保護我們的醫護人員和病人家屬，有效期大概3周，經過抗體改造有可能延長至3個月。」謝曉亮說，「國內另外幾個團隊也一直在尋找中和抗體。我們的目標都是一致的，希望找到最好的抗體，儘早成藥！」
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