常興教授:利用靶向性胞嘧啶脫氨酶進行基因編輯

2021-01-10 生物谷
6月9日，由生物谷主辦的2017（第四屆）基因編輯與臨床應用研討會在滬隆重開幕。本次大會將持續兩天，邀請到國內相關企業的專家和眾多專家學者共同探討基因編輯在臨床應用中的重大突破，大會期間設有主題討論環節，針對基因編輯技術實現規模化的臨床應用面臨的困難、基因編輯技術在腫瘤免疫治療中的應用、未來會不會有更好的基因編輯技術出現, 特別是有自主智慧財產權的等問題進行探討。當天會議上午，來自中科院上海生命科學研究院健康所常興教授帶來了題為「利用靶向性胞嘧啶脫氨酶進行基因編輯」精彩的報告。



單核苷酸的多樣性是

遺傳

多樣性的主要來源，是分子進化的動力和很多疾病的直接誘因。然而由於哺乳動物基因組的高度穩定性，在哺乳動物細胞內很難高效和高通量地誘導單核苷酸的突變，進而研究這些突變的功能。雖然通過CRISPR等基因編輯技術，可以實現較高效的DNA切割和基因敲除，但由於同源重組(HDR)的效率低下，現有的CRISPR技術對於體內構建單核苷酸突變仍處於低效階段。


靶向性AID介導的核苷酸突變(TAM)這種新的研究方法，有可能改變這一現狀。有別於絕大多數體細胞基因組，適應性免疫系統在淋巴細胞發育過程中可以進行高效編輯，對抗原受體進行高效突變，產生近乎無限的抗原受體庫，用以抵禦可能的病原體入侵。受這一「突變自我」機制的啟發，常興教授發現在一種多肽抑制劑（UGI）的輔助下，dCas9-AID可以誘導特定的胞嘧啶向胸腺嘧啶轉變，實現單鹼基的精確編輯，為治療單核苷酸突變誘導的遺傳病提供方案。利用這項技術，已經在慢性骨髓瘤細胞中，成功篩選出已報導的以及新的imatinib耐藥性位點。因此，作為高效的哺乳動物DNA鹼基編輯新技術，TAM可以廣泛應用於蛋白質工程，分子

遺傳

學研究和

基因治療

等領域。


同時，利用這一方法可以快速有效地模擬腫瘤細胞體內耐藥機制的異質性，預測可能的

腫瘤

耐藥性突變，進而改良小分子抑制劑和研究小分子與蛋白質靶點的相互作用。該研究成果為分子進化、

基因治療

和在單鹼基水平上分析基因調控元件等領域提供新的方法。



常興教授


中國科學院上海生命科學研究院健康科學研究所研究員，博士研究生導師。**青年**計劃、上海市浦江人才計劃 2001年獲北京大學理學學士，2006年獲美國俄亥俄州立大學博士，2007年至2011年在耶魯大學

免疫學

系從事博士後研究;2011年至2012年在拉霍亞感染和免疫研究所任研究科學家。主要研究淋巴細胞發育和免疫耐受的分子機制。在國際學術雜誌Nature Methods, Immunity、elife、J Exp Med、Blood、J Immunol上發表學術論文20餘篇，多篇論文及學術成果被國際權威雜誌重點報導。2014年起承擔科技部973計劃青年科學家專題一項，擔任首席科學家。

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