文 | April Chen
相對於其他腫瘤,AML是治療藥物研發進展最緩慢的血液腫瘤之一,今年終於迎來了新突破——Onureg於2020年9月1日獲FDA批准,成為第一個也是目前唯一一個用於緩解期AML患者的維持療法,而其實AML新藥開發正在加速。
AML主要基因突變類型和獲批上市靶向藥
AML是一種起源於克隆性造血幹細胞的遺傳異質性惡性腫瘤,相對罕見、但十分致命的腫瘤,美國每年有2萬新增病人,約1萬患者死亡,5年生存率低至28.7%。
儘管AML發病機制未明,但隨著分子學分型的發展,目前認為分子的突變會通過兩種機制來促成白血病的發生。一種是激活信號轉導通路的分子改變,從而影響造血細胞的生存、增殖和分化,這就包括Ⅲ型受體酪氨酸激酶FLT3或RAS家族成員;另一種是影響轉錄因子或轉錄共激活複合物成分,表觀遺傳調控,導致造血細胞分化受損,這就包括CCAAT/增強子結合蛋白α基因(CEBPA),核磷蛋白基因(NPM1)和參與多種代謝和表觀遺傳細胞過程的異檸檬酸脫氫酶(IDH)。
AML主要分子突變類型和佔比
AML患者通常首先進行「誘導化療」,常用7+3標準化療(阿糖胞苷7天加上3天的蒽環類抗生素),後續再強化鞏固化療或進行異體造血幹細胞移植治療。但AML患者中,只有少數能夠成功進行骨髓移植,大多數不僅可能對化療無反應而且會逐漸進展成復發或難治性AML,5年生存率極低。
目前已經批准上市的靶向藥
AML新藥臨床開發趨勢
從近5年AML新藥在美國獲批的情況,也可以看出AML新藥臨床開發的趨勢主要有三類。
一是與標準療法聯用,打入一線治療。根據臨床上將患者分類——適合強烈化療和不適合強烈化療組,對於適合強烈化療的人群,7+3標準化療方法作為誘導化療一線治療的選擇難以撼動,midostaurin和gemtuzumab ozogamicin就採用了與「7+3」療法聯用的策略。類似的,針對不適合強化化療的人群,glasdegib和venetoclax也採用了與低強度化療,如阿糖胞苷,進行聯用。
與標準化療聯用作為一線治療的新藥
二是挑戰復發難治性人群,這一人群因傳統治療CR率不高,因此新療法在單臂試驗中CR率有所提高,便有機會獲批,使得更多新靶點藥物、免疫治療進入AML藥物治療領域的開發。IDH1/2 、FLT3抑制劑靶向療法雖然會在臨床運用上受限於特殊基因突變人群,但是由於靶點療效已經得到確證,目前不少公司在開發下一代的靶向藥物,例如IDH1/2抑制劑vorasidenib,第三代FLT3抑制劑FF-10101等。
三是緩解後的維持治療,這個治療策略源自部分AML患者在接受強化誘導化療後達到緩解,但反應時間不持續,導致復發後總生存期短,因而獲得後的維持治療可能會對患者生存帶來改善。在過去的幾十年裡這一治療策略未得到證實,直到BMS的Onureg(阿扎胞苷300mg片劑)因與安慰劑相比,能將總生存期(OS,主要終點)顯著提高了近10個月(中位 OS:24.7個月 vs 14.8個月,p=0.0009)而成為第一個獲批用於一線維持治療的療法。
免疫治療能否打入市場
儘管免疫檢查點抑制劑在AML療效不盡人意,但很多公司仍在積極探索免疫治療在AML中的前景,包括Forty Seven公司的靶向CD47的單抗magrolimab,因在與azacitidine聯合治療用於初治AML患者的Ib期試驗中ORR達到64%,尤其是在攜帶TP53突變的AML患者中,患者的ORR達到78%,已被獲美國FDA快速通道資格。
因AML細胞高表達CD123與原發治療失敗和不良預後有關,ImmunoGen公司的CD123-ADC IMGN632,MacroGenics的CD123×CD3的雙抗flotetuzumab和Mustang Bio的CD123 CAR T細胞療法,都在進行針對復發難治AML人群的探索。TIM-3受體是一種表達在免疫細胞和髓系白血病細胞表面的抑制性受體。它的表達水平與急性髓系白血病(AML)和MDS的嚴重程度相關。諾華的TIM-3單抗MBG453也正在開展與azacitidine and venetoclax聯用與不適合化療的AML患者II期臨床試驗。
Nature預測的AML主要治療藥物市場
隨著多個靶向藥物的批准,多個AML人群治療選擇增加,使得AML藥物治療市場將會得到很快擴大,阿糖胞苷等低甲基化化療市場佔比將減少。同時監管機構對於高度未滿足的AML治療市場的態度也變得相對更開放,儘管總生存OS仍是初治AML的金標準,但是目前也有試驗將無事件生存(EFS)、ORR率作為主要終點指標,且在更早期啟動大樣本量的隨機對照試驗,以獲得更為充足的療效和安全性數據,而獲得加快新藥的審評審批。屆時,AML藥物治療市場會有免疫治療的一席之地。