《自然》:靶向蛋白破壞機制找到了

2020-11-26 前瞻網

《自然》：靶向蛋白破壞機制找到了

 黃琨 • 2020-02-18 11:40:21　來源：前瞻網　E1996G0

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真核生物(細胞中含有細胞核的生物)的許多細胞功能都是通過破壞某些蛋白來調節的，而這種靶向蛋白破壞是通過一個稱為泛素化的過程實現的。在這個過程中，用於破壞的蛋白質被標記為蛋白質泛素。泛素化由E3連接酶輔助，其中一個子集被稱為cullin-RING泛素連接酶(CRL)，其作用是將泛素從E2結合酶轉移到目標蛋白上。

默認情況下，CRL是不活躍的，但當一種名為NEDD8的蛋白質(其序列與泛素類似)附著在CRL2-5的cullin亞基上時，CRL被激活。

這種激活是如何發生的，一直是個謎。直到《自然》雜誌近日刊載文章NEDD8 nucleates a multivalent cullin–RING–UBE2D ubiquitin ligation assembly(《NEDD8形成多價cullin-RING-UBE2D泛素連接集合》)，報告了使用低溫電子顯微鏡(cryo-EM)技術獲得的結構數據，才填補了一些空白。

先前的結構分析表明，NEDD8與cullin蛋白結合雖然增強了泛素和靶向蛋白的效率，但具體機制仍是空白。研究人員的主要目的是，在將泛素轉移到目標蛋白的過程中，捕獲一個附著在NEDD8上的CRL。

為了實現這一目標，作者們製造了一種由3種成分組成的「tribrid」分子，並使用低溫電子顯微鏡,最終獲得了tribrid和β-TRCP組裝蛋白質CUL1 SKP1和RBX1時形成的複雜結構數據 (這個結構稱為CRL1β-TRCP)。

實驗結果相當驚人，其揭示了組成整個複合物的3個模塊的精確三維關係:催化模塊、激活模塊和基質支架模塊。3個模塊的交互讓UBE2D的活性部位與β-TRCP及其靶蛋白更加接近。通過測試，作者發現含有單個突變蛋白的配合物酶活性明顯降低，含有2個突變蛋白的配合物出現了更強的協同缺陷，這與作者關於複合物如何起作用的模型一致。

這些新的結構數據可能有助於設計被稱為蛋白水解靶向嵌合體(PROTACs)的藥物，其中一些可以將特定的CRL酶轉向泛素化，從而破壞酶的自然庫之外的、在臨床方面有作用的靶點。

參考文獻：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2000-y

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