近年來，隨著微創技術的發展，超聲引導下熱消融技術如經皮射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）、經皮微波消融術（microwave ablation，MWA）及經皮雷射消融術（laser ablation，LA）等逐漸應用於甲狀腺結節疾病的治療。韓國甲狀腺放射學會（Korean Society of Thyroid Radiology，KSThR）執行委員會專家共識（2012 年）以及義大利甲狀腺結節射頻消融治療共識中均反對將此項技術用於可手術的原發性甲狀腺癌。目前，相關的臨床研究報導很少，本文分析復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科2015 年10-11 月收治的2 例經超聲引導下經皮熱消融技術治療的原發性甲狀腺癌病例並複習相關文獻，總結經驗，為臨床醫生提供參考。
1.1 一般資料
例1.病人男性，36 歲。因「雙側甲狀腺癌RFA 後1 周」入院。病人於3 周前體檢發現雙側甲狀腺結節，無其他不適。1 周前超聲檢查提示右側甲狀腺上極結節，最大徑為0.7 cm，左側甲狀腺近峽部結節，最大徑為0.6 cm，氣管旁見腫大淋巴結。於外院局麻行超聲引導下細針穿刺活檢，送檢後立即行超聲引導下經皮雙側甲狀腺結節RFA：射頻針35 W 消融左側葉近峽部結節共50 s，射頻針35 W 消融右側結節共46 s。術畢行彩色都卜勒血流顯像（CDFI）檢查，瘤體無明顯血流信號。消融術後1 周行穿刺細胞病理學檢查提示雙側可疑甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）。病人至本院要求行手術治療。查體：頸部未觸及明顯結節，餘未見異常。超聲檢查示：雙側甲狀腺RFA 後改變，雙側氣管旁及右頸Ⅲ區可見可疑腫大淋巴結。甲狀腺功能正常。CT 檢查示，右側甲狀腺上極與左側甲狀腺近峽部低密度影。
例2.病人女性，53 歲。因「右側甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）MWA 後1 個月」入院。病人1 個月前於外院行右側甲狀腺結節細針穿刺活檢，未獲取細胞病理學檢查結果，立即局麻行超聲引導下經皮右側甲狀腺結節MWA 治療（具體使用機器、操作方式、時間及劑量未知）。消融術後穿刺細胞病理學檢查示右側MTC 可能。病人至本院要求行手術治療。查體：右甲狀腺中部結節，約2.0 cm×1.0 cm，其餘無不適。甲狀腺功能正常；癌胚抗原（CEA）為11.5 μg/L（參考值：0~5.2 μg/L），降鈣素為3413.8 ng/L（參考值：0~50.0 ng/L）。超聲檢查示：右甲狀腺中部探及低回聲，約1.9 cm×1.4 cm×1.7 cm，形態欠規則，邊緣毛糙，內部回聲不均勻，內部見顆粒狀強回聲，右側頸部Ⅳ、Ⅵ區實質結節。頸部CT 檢查示，右側甲狀腺見1 枚低密度結節；右側甲狀腺下方及右側鎖骨區見多發腫大淋巴結，明顯強化，較大者短徑約1.2 cm。口咽、喉咽未見異常。發射型計算機斷層成像（ECT）檢查示：甲狀腺右葉低密度結節（1.8 cm×1.7 cm）放射性攝取異常增高；左葉生理性放射性攝取略增高；甲狀腺下方水平右側氣管旁淋巴結腫大，放射性攝取異常增高，雙側鎖骨區未見明顯腫大淋巴結；所見肺野未見明顯放射性異常攝取灶。
1.2 手術方法
均於全麻下行全甲狀腺切除術＋右側Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ區和左側Ⅵ區淋巴結清掃。
例1 病人消融術後1 周於全麻下行手術治療，手術操作過程無特殊，術中見右側腺葉上極1.0 cm 腫塊，質地硬，病灶與周圍組織粘連，腫塊表面帶狀肌、肩胛舌骨肌表現為燒灼後泛白變性，左側甲狀腺近峽部1.1 cm 質中腫塊，表面帶狀肌泛白變性。術中切除雙側腺葉，切面可見腫塊中穿刺針痕跡及燒灼後變性表現，無法辨認原發甲狀腺結節。冰凍病理學檢查示，右側腺葉部分區域組織變性、壞死，周圍甲狀腺濾泡上皮破壞，伴多核巨細胞反應，左側腺葉微小乳頭狀癌（PTMC），最大徑為0.18 cm，周圍見組織變性、壞死，術後無併發症發生，3 d 後順利出院。術後病理學檢查示，右側甲狀腺部分區域見組織變性、壞死、出血，約0.5 cm×0.3 cm（圖1a~b），周圍可見成片甲狀腺濾泡上皮異型增生，約0.5 cm×0.2 cm（圖1a~b），結合免疫組化檢查結果（圖1c~d），符合PTC；左側PTC，約0.2 cm×0.2 cm（圖1e~g），周圍見變性壞死，無腺外侵犯，左側頸部Ⅵ區淋巴結可見PTC 轉移（1/6，圖1h），右側頸部Ⅱ-Ⅵ區淋巴結未見癌轉移（0/12）。
例2 病人消融術後1 個月於全麻下行手術治療，手術操作過程無特殊，術中可見右側甲狀腺中部偏上極2 cm 質硬腫塊，右側Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ區多發腫大淋巴結，其中最大直徑為1 cm，伴淋巴結外侵犯，術中切除腺葉，肉眼可見右側甲狀腺中部偏上極2 cm 腫塊內有穿刺針痕跡，燒灼變性範圍<腫瘤直徑，限於腫瘤內。冰凍病理學檢查示，右側甲狀腺癌，MTC 待排除，左側腺葉結節性甲狀腺腫。術後未發生併發症，3 d 後順利出院。術後病理學檢查示：右側MTC（圖2b~c），最大直徑為1.8 cm，可見局部癌灶區域熱損傷後改變（圖2a~b），右頸部Ⅵ區淋巴結見癌轉移（2/2，圖2d），右頸部Ⅱ~Ⅴ區淋巴結見癌轉移（5/13）；左側甲狀腺結節性甲狀腺腫，左頸部Ⅵ區未見淋巴結癌轉移（0/2）。
由於熱消融技術可以有效地減少甲狀腺結節體積、緩解結節相關症狀並避免手術創傷，國際上多家臨床中心將其應用於良性實性結節的治療，尤其是在韓國和義大利。然而，2012 年KSThR 專家共識認為，RFA 可用於良性甲狀腺結節以及不可手術的復發性甲狀腺癌的治療，但不推薦用於甲狀腺濾泡型腫瘤（follicular neoplasm，FN）或原發性甲狀腺癌。義大利甲狀腺結節RFA 治療共識中，對於符合一定適應證的良性甲狀腺結節以及手術禁忌且131I治療無效的復發性甲狀腺癌可推薦採用射頻消融治療，但FN或原發性甲狀腺癌不是RFA治療的適應證。
目前，我國對甲狀腺結節的熱消融治療缺乏統一規範的意見。在未有循證醫學證據前，熱消融技術可能已被過快、過多地應用於原發性甲狀腺癌的治療。依據現有的研究報導，筆者認為熱消融技術用於原發性甲狀腺癌尚未成熟，須考慮以下問題。局部消融治療最早多數是作為姑息性治療手段用於不能手術及復發惡性腫瘤的治療，即使在目前也主要用於嚴格控制指徵下部分原發性肝癌及不能手術的原發性腎癌。不同的器官特性及其與周圍組織關係決定了此技術的應用不能完全複製到甲狀腺癌的治療中。以目前研究較多的原發性肝癌為例，RFA 能量範圍須覆蓋整個腫瘤邊緣甚至建立一個5～10 mm 的安全邊緣，對於周圍組織器官、大血管關係密切的病灶也須限制適應證或採用特殊隔離措施。而甲狀腺的體積與肝、腎相差巨大，周邊氣管、喉返神經、動脈、甲狀旁腺等重要組織器官嚴重製約了該安全邊緣的建立，對於原發灶靠近這些組織器官的結節，該問題將更突出，如繼續執行上述安全邊緣操作原則可能導致手術併發症發生率明顯增高。其次，PTC 具有多灶性特點，一方面多灶性增加了殘留可能；另一方面，在處理多灶性結節時反覆消融操作更容易造成併發症發生增多。為減少消融併發症發生，理智的選擇是降低單次功率及控制安全邊緣。該原則適用於以縮小體積為目的的良性甲狀腺結節治療，但從甲狀腺癌根治角度，該操作不可避免地會增加腫瘤殘留的風險。本文報導的2 例病人即為消融治療不完全導致病灶殘留。
回顧已發表的熱消融技術治療甲狀腺癌相關文獻，檢索到具有完整記錄的文獻共7 篇，結合本文病例，共40例43 個病灶行消融治療，其中1 例穿刺細胞病理學檢查結果為FN，6 例穿刺病理學檢查結果為濾泡性病變或FN（Bethesda Ⅲ級或Ⅳ級），1 例為MTC，其餘32 例為PTC。消融治療後因病人自行要求或觀察期間腫瘤復發、進展繼而行手術治療者共12 例（13 個病灶），均獲得組織病理學檢查結果。消融治療後有9 個病灶發生腫瘤殘留，其中FN、濾泡性甲狀腺癌（follicular thyroid cancer，FTC）、MTC 各1個，其餘均為PTC，接受手術者腫瘤殘留發生率為69.2%（9/13）；30 個未手術病灶在報導的觀察期內未出現復發或進展徵象，總的腫瘤殘留發生率為20.9%（9/43）。腫瘤直徑＞1 cm 的病灶殘留率為55.6%（5/9），而腫瘤直徑≤1 cm 的病灶殘留率為11.8%（4/34）。可見，腫瘤病灶越大消融越不完全，而微小病灶也可能由於熱消融範圍、劑量及時間不夠導致殘留。此外，部分文獻對於PTC 的RFA 安全性進行了報導，但文獻所列隨訪病例無倫理學聲明，且隨訪時間僅為3～18 個月，尚不足以判斷甲狀腺癌是否發生復發或轉移。
有研究報導，可通過超聲檢查發現可疑轉移淋巴結並經穿刺病理學檢查證實後進行治療性處理。對此，筆者認為，熱消融術在甲狀腺癌頸部轉移淋巴結治療上存在嚴重缺陷。首先，PTC 常見的轉移部位為頸部Ⅵ區，其淋巴結分布為喉前、氣管前以及氣管食管溝，由於氣管食管溝位置隱蔽且周圍分布喉返神經、血管、氣管及食管等重要組織器官，熱消融處理此處的淋巴結難度大並可能導致上述組織器官損傷。其次，超聲和頸部CT 檢查對頸部轉移淋巴結的敏感度很低，分別為51.0%和62.0%，而PTC 臨床陰性頸部淋巴結轉移（clinically negative node，cN0）發生率為11.7%～63.8%，即使是cN0 的PTMC 頸部淋巴結轉移發生率亦達25.9%~38.1%，如果這部分病人選擇熱消融治療則轉移淋巴結很容易發生殘留。第三，根據頸部淋巴結分布和引流特點，對頸部轉移淋巴結的處理，外科治療強調區域性淋巴結清掃，即使是鼻咽癌等對放射治療敏感的頭頸部腫瘤也須注重照射野覆蓋淋巴結分布和引流區域，而消融技術僅做到了選擇性地消除部分轉移淋巴結。綜合分析本文2 例病例及既往文獻報導病例發現，熱消融治療後再手術的12 例病人中有5 例發生頸部淋巴結轉移，2例未發生淋巴結轉移，其餘5 例未提及是否發生淋巴結轉移，轉移灶遺留發生率高達41.7%（5/12）。
2015 年，美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）發布的成人甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌治療指南指出，FN 或可疑FN 在沒有進行分子檢測或分子檢測也無法判斷良惡性時推薦手術切除來確定診斷。這主要是由於細針穿刺細胞病理學檢查結果為FN 者惡性率高達15%～30%。熱消融技術不適用於該類腫瘤的處理。Dobrinja 等認為RFA 不應作為穿刺病理學檢查結果為濾泡性病變或FN（Bethesda Ⅲ級或Ⅳ級）病人的一線治療方法。該研究中6 例RFA 治療的濾泡性病變或FN 病人在觀察隨訪期間2 例由於病灶增大進行手術，均被證實為惡性，故認為RFA 不僅沒有消除病灶反而延誤了病人的手術治療。Lee 等報導了1 例FN，經RFA 治療兩次，隨訪2 年後原病灶復發，頸闊肌出現新發腫塊，手術切除後復發病灶和頸闊肌腫塊均被證實為PTC。肝癌的RFA 治療研究顯示，不完全的RFA 可加快殘存腫瘤細胞的演進而導致腫瘤再生長。Park 等報導，不可手術的復發性甲狀腺癌病人在RFA 治療後出現了腫瘤再生長。RFA 是否可能促進FN 轉化或者不完全的RFA 治療是否會導致殘留癌細胞加快演進須進一步研究來證實。
綜上所述，熱消融技術治療原發性甲狀腺腫瘤發生癌灶和淋巴結轉移灶遺留風險較高，尚不能作為可手術原發性甲狀腺癌或FN 的常規治療手段，即使對其潛在應用價值研究也需要更多的符合倫理的臨床、基礎實驗研究支持。
目前，關於射頻消融技術在甲狀腺腫瘤（包括良性腫瘤和惡性腫瘤）治療中應用的爭議不斷。臨床工作中經常可以遇到甲狀腺腫瘤經過射頻消融治療後仍須行外科手術治療的病例。良性腫瘤特別是體積較大的結節性甲狀腺腫經過多次射頻消融治療後再次復發，壓迫氣管而必須行外科手術治療，但術中甲狀腺組織經過多次射頻消融治療後與周圍組織粘連緻密，難以分離，出血較多，最終只能行姑息切除以緩解氣道壓迫症狀。惡性腫瘤經過射頻消融治療後局部復發或出現淋巴結轉移須行外科手術治療時，甲狀腺與周圍組織粘連緊密，這無形中增加了手術難度，也增加了血管損傷特別是喉返神經和甲狀旁腺損傷的風險。
射頻消融技術在肝臟等實質性器官腫瘤治療中確實取得了較好的療效，但肝臟等實質性器官體積遠遠大於甲狀腺，而且甲狀腺周圍緊鄰重要組織結構較多，如氣管、食管、血管、神經及甲狀旁腺，射頻消融範圍過大則極易造成周圍組織的副損傷。因此，嚴格掌握甲狀腺腫瘤的射頻消融適應證極為重要。本文病例的射頻消融適應證選擇存在問題。兩例病人在甲狀腺穿刺病理學檢查未出結果前即行射頻消融治療，而病理學檢查結果分別提示為甲狀腺乳頭狀癌和髓樣癌，且術前檢查已經提示懷疑有頸部淋巴結轉移，推薦治療方式應為甲狀腺全切除術+側頸區淋巴結清掃，並根據病理學檢查結果決定是否行131I 治療。因此，均不應行射頻消融治療。
射頻消融技術治療甲狀腺腫瘤雖然可以做到微創，但仍有若干問題亟待解決：
（1）目前尚無射頻消融治療甲狀腺腫瘤的循證醫學證據，雖然國內已有多家大型醫療機構正在進行這方面的實驗研究，但尚未得出結論。
（2）尚未發布甲狀腺腫瘤射頻消融治療指南，臨床適應證把握比較混亂。
（3）2012 年我國發布的《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》中明確指出射頻消融等治療不能應用於可行手術治療的甲狀腺腫瘤病人，尤其是甲狀腺癌病人。臨床工作中容易面臨倫理等法律問題。
（4）甲狀腺腫瘤射頻消融術後接受外科手術治療腫瘤局部處理困難是臨床醫生不能忽視的問題。
總之，射頻消融技術治療甲狀腺腫瘤雖然可能做到微創，但臨床應用缺乏有力的循證醫學證據支持，且在出現副損傷時臨床醫生容易面臨法律問題，應謹慎開展或待臨床實驗數據報導後再開展。
——中國人民解放軍總醫院普通外科 田文
目前，在熱消融技術治療甲狀腺良性結節的適應證尚存爭議的情況下，部分醫院過於輕率地將其用於甲狀腺癌的治療，甚至在尚未明確診斷的情況下即行消融治療，這種盲目擴大熱消融治療適應證的做法亟須規範。筆者團隊即曾報導過5 例甲狀腺乳頭狀癌射頻消融治療後再手術的病例，呼籲規範甲狀腺癌消融治療的適應證。本文作者通過分析病例並複習相關文獻，認為熱消融技術尚不能作為可手術的原發性甲狀腺癌初始治療的常規手段，態度明確，代表了目前甲狀腺外科醫生的主流觀點。
熱消融治療前明確甲狀腺結節性質至關重要。韓國、義大利及美國發布的專家共識或指南中均對此進行了詳細說明和規定。然而，本文所報導的病例在行細針穿刺送檢尚未取得細胞學診斷結果的情況下即行消融治療，違背了治療的基本原則，違背了對生命認真負責的基本態度，值得警醒。2012 年，我國發布的《甲狀腺結節及分化型甲狀腺癌診治指南》中明確指出，分化型甲狀腺癌手術方案應遵循「兩個至少」的原則，即：至少行患側腺葉+峽部切除；至少行患側中央區淋巴結清掃。儘管有文獻報導熱消融治療對轉移淋巴結有效，但也僅能做到選擇性消融部分轉移淋巴結，不能達到區域性淋巴結清掃的目的。另外，由於甲狀腺及區域淋巴結與周圍重要組織結構關係密切，消融治療的副損傷問題也十分突出。一些醫院通過犧牲消融範圍來換取治療安全，這樣則無法達到甲狀腺癌根治的目的。
目前，國內不同醫院甲狀腺超聲和細針穿刺檢查水平參差不齊，對熱消融技術的適應證把握不嚴格，缺乏該治療方式與手術及其他治療方案對比的大樣本循證醫學證據，而現有文獻報導的消融治療後隨訪時間尚不足以判斷甲狀腺癌的預後情況。因此，現階段反對將熱消融技術用於甲狀腺癌的初始治療。
——中國醫科大學附屬第一醫院甲狀腺外科 張浩
作者：馬奔，王宇，嵇慶海，趙志泓，陳彤箴，常彬，盧忠武，楊舒，周力，吳毅
來源：中國實用外科雜誌 2016 Vol.36(8) : 875-879