想做神探子？學會表觀遺傳很重要

出品：科普中國

製作：齊惠元（小象君，京都大學研究生在讀）

監製：中國科學院計算機網絡信息中心

「凡兩個物體接觸，必會產生轉移現象」--羅卡交換定律。

這個定律是說，只要是犯罪現場，犯罪嫌疑人和受害者必定會留下一些物證，而這些細微的物證往往會成為決定性的證據。

在犯罪現場，DNA是最有信服力的物證之一。從現場殘留的微量的生物組織樣本（血液、毛髮、皮屑、精液等等）中提取DNA，與犯罪嫌疑人的進行比對，如果一致，那麼很大概率此嫌犯就是真兇。

△圖片來源：www.sciencemag.org/news

那如果還沒有鎖定嫌犯，無法進行比對的時候，DNA還有用武之地嗎？答案是「有的」。從DNA，嚴格來說是DNA上面的修飾，我們還可以知道一個人的「年齡」。知道了年齡，目標人群就會進一步鎖定，從而幫助警方更迅速地找到嫌犯或者受害者。

那麼，我們是如何通過DNA推測年齡的？這還要從「表觀遺傳」說起。

什麼是表觀遺傳？

我們知道DNA負責儲存遺傳信息，影響著人類的性狀表達。除了一些特殊情況的變異，人的DNA在一生中都不會發生改變。

但為什麼DNA不變，人卻會有變化？環境的刺激為何會造成不同的表觀形態？同一個體中的不同器官明明共享同一套DNA，又為何各有不同？

對於上述問題的解答可以簡單歸納為一句：雖然DNA不變，但其表達程度是可以在不同地點、不同時間被調控的。研究這種調控的分子機制的科學就是「表觀遺傳學（epigenetics）」。

自1942年Conrad Waddington創造了「表觀遺傳學」一詞以來，這個學科經歷了近80年的發展，發現了DNA甲基化、非編碼RNA、異染色質等調控表觀遺傳的機制。關於生物發育階段的變化、基因與環境的相互作用開始有所解釋。

有越來越多的研究發現，一些遺傳領域的DNA甲基化的程度與年齡增長相關，也就意味著通過檢測DNA甲基化的程度就可以得知年齡。

什麼是DNA甲基化？

DNA甲基化（DNA methylation）是一種DNA的化學修飾。通過對DNA的修飾可以達到調控基因表達的效果。以哺乳動物為例（下圖），DNA甲基化常出現在CG位點上（鹼基胞嘧啶（C）和鳥嘌呤（G）以組合的方式出現的地方），CG位點又頻繁分布在基因的表達程度調節的領域上。

△DNA甲基化對基因表達的調控

圖片來源：作者提供

如果基因的表達程度調節的領域的CG位點被甲基化，從DNA轉錄到RNA必須的一些物質（RNA聚合酶等）就無法與之結合，DNA就無法被轉錄到RNA，也就無法從RNA合成蛋白質，從而最終影響到表觀形態的變化。

這其實也是衰老機制的一種：伴隨年齡增加，一些遺傳領域的DNA甲基化程度升高或降低，導致必要的基因表達不足或不必要的表達無法被遏制，最終導致衰老帶來的健康問題。

如何用DNA甲基化來預測年齡？

近二十年來，DNA甲基化年齡預測的研究逐漸發展起來。其中最重要的研究之一就是Horvath 2013年發表的「DNA methylation age of human tissues and cell types（不同人類生物組織和細胞類型的DNA甲基化年齡預測）」。

通過分析先前研究積攢的海量數據（8000個健康的細胞組織和6000個癌症組織的數據），Horvath成功建立了DNA甲基化年齡預測模型（353個CG位點使用）。預測年齡與實際年齡的差僅為3.6歲。除此之外，他也觀測到癌症人群往往有較高的預測年齡，也就是說因為癌症，生理衰老會被加速。

△醫學生命科學檢索引擎pubmed上搜索「DNA methylation age estimation（DNA甲基化 年齡預測）」得到的歷年文獻數量的變化圖（橫軸為年份，豎軸為文獻數量）

圖片來源：作者提供

除這種運用大數據和高通量DNA甲基化測序的研究，也有一些學者關注能否用極少的CG位點就能高精度地預測年齡，從而提高其應用性。畢竟每次年齡預測都需要做很多實驗是很燒錢的，因此目前為止這一技術很難應用在醫療、生理學以外的領域。

目前DNA甲基化年齡預測的應用性研究主要集中在法醫學領域。一個叫ELOVL2的基因被眾多研究證實是可簡單高精度預測人類年齡的，它往往只需要少於10個的CG位點，就可以得到誤差為7歲左右的精度預測年齡。還有一些其他基因，雖然不如ELOVL2如此與年齡相關，但與ELOVL2一起構成的多位點的年齡預測模型能達到更好的預測精度。

除了人類，年齡預測還可以應用於何處？

對於生態學，「年齡」也同樣是重要信息。想要準確預測生物未來瀕危的程度，對於未來個體數量變化的掌握是必要的。而掌握個體數量的變化，就需要掌握該生物的生活史，也就是掌握數量變化的規律：何時性成熟？何時繁殖？繁殖適齡有多長？壽命有多長？如果不知道年齡，這些生活史問題都無法作答。

像樹木，貝類等有年輪可以提供年齡的信息，但如果是難以長期跟蹤觀察的物種，或體態特徵並沒有明顯地伴隨年齡增長而變化的物種，想從外部特徵觀察得知年齡是很難的。這時如果能從生物組織標本得到年齡信息，會是對該物種的認知及保育工作的一項革命性突破。

△圖片來源：pexels

然而，針對人類以外的哺乳動物，這個領域的研究仍處於萌芽階段。雖然也有一些研究與上述Horvath2013的研究採用一樣的方法，從最根本的全基因組探索與年齡有關的DNA甲基化基因位點，但和人類研究的財力和系統化的資料庫的比起來，還是屬於極少數。

更多研究的年齡預測模型所採用的基因位點，基本都取自人類或實驗室小鼠的研究。在野生哺乳動物領域，Polanowski等的2014年座頭鯨的研究是頭一個，再之後陸陸續續出現了灰狼、長耳鼠耳蝠、黑猩猩、草原狒狒、小林姬鼠等等的研究。

值得注意的是，這裡提到的所有研究所用樣本都為血液、皮膚之類，目前還沒有研究使用野外最好收集的糞便作為研究樣本。

糞便的研究難做是有原因的。DNA甲基化具有組織各異性，也就是說，血液裡的甲基化變化和腸壁細胞的甲基化變化不一定相同。同時，可供參考的人類、小鼠先前研究的樣本很少有用糞便或腸壁細胞來進行年齡預測，所以沒什麼可以參考的。因此，以糞便為樣本做研究就像瞎貓捉老鼠，碰到基本靠運氣。加之，糞便DNA劣化嚴重，已有研究的基因都不一定還保存在樣本裡。當然，以糞便為樣本的高通量DNA甲基化測序，可以幫助研究者從頭找到糞便樣本裡可用的基因，這也許是最省時、最系統的研究方法，但這需要足夠的研究經費。

我們希望未來有一天，來到一片荒無人煙的大地，拾起落在地上的那一塊黑金（糞便），分析一下就可以知道它的主人年方幾何。當然，前途仍然漫漫。

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