深度 | 疫苗背後的女人。被拒無數次，終於獲得重大科研突破

卡塔琳（Katalin Kariko）整個90年代都在收拒信。

這位匈牙利裔美國女科學家，收了多年拒信，陷進職業生涯的死胡同。

她苦熬三十五年，被辭退過，被降級，被拒了無數次，卻始終沒有放棄，終於獲得突破。

她的女兒受到母親精神的鼓舞，大學時開始接觸賽艇，在26歲和30歲獲得北京奧運會和倫敦奧運會的兩枚金牌。

卡特琳的工作為輝瑞/BioNTech公司和Moderna的冠狀病毒疫苗鋪平了道路。兩種藥物在晚期臨床試驗中均顯示約95%的療效。預計這些藥物將獲得緊急批准，並將在未來幾周內用於首批患者。

兩者關鍵都在於信使RNA，它是一種單鏈信使分子，從DNA中傳遞遺傳指令，盤繞在細胞核內，傳遞到細胞核外的蛋白質製造工廠。 信使RNA的適應性開闢了一個新的治療領域，不僅是疫苗，還包括癌症、中風和囊性纖維化等領域的藥物。

她的技術支持打響了新冠疫苗研發衝刺競賽的第一槍。正是卡塔琳的基礎科研成果突破，引起了兩位關鍵科學家的注意。一位在美國，另一位在德國。他們後來分別建立了Moderna和輝瑞的合作夥伴BioNTech。

全球大約有12種處於後期臨床試驗階段的實驗性疫苗，但只有輝瑞和Moderna正在測試的兩種疫苗依賴於信使RNA。

幾十年來，科學家們一直夢想著定製信使RNA (mRNA)的無限可能。但將科學前景轉化為醫學現實比許多人想像的要困難得多。儘管與傳統疫苗生產相比，信使RNA疫苗的生產相對簡單快速，但沒有一種信使RNA疫苗或藥物獲得批准。

即使現在，當Moderna和輝瑞公司在關鍵疫苗研究中對約7.4萬名志願者測試疫苗時，許多專家仍質疑該技術是否已準備就緒。

無論mRNA疫苗成功與否，它們從科學家眼中的一線曙光到政府批准的邊緣，都是一個關於個人堅持不懈的故事。

1995年，美國，冷板凳

信使RNA成為價值數十億美元的想法之前，是科學上的一潭死水。

卡塔林想用信使RNA的力量對抗疾病，但她無法獲得政府撥款、公司資助，甚至連她的同事都不支持她。

1985年她30歲，沒有科研結果，被單位匈牙利的Szeged大學解僱了。

她本想留在歐洲，卻未能如願，只能帶著還在蹣跚學步的女兒遠走他鄉。他們在一隻玩具熊裡縫了900英鎊，那是他們的家當，在黑市上賣掉汽車的錢。

到了美國，她在賓州的第一個落腳點工作了幾年，卡塔林找不到經費，於是團隊解散了。

1989年，她加入了賓大藥學院。

1995年，因為還是拿不到經費，沒有項目，沒有成果，本來可以升教授的卡塔林在賓大被降級了。

她堅持的理論在紙面上說得通。在自然界中，人體依賴數以百萬計的微小蛋白質來維持生存和健康，並通過信使RNA告訴細胞該製造哪些蛋白質。

如果能設計出自己的信使RNA，理論上講就可以劫持這個過程，創造出想要的任何蛋白質：預防感染的抗體，逆轉罕見疾病的酶，或者修復受損心臟組織的生長劑。

1990年，威斯康星大學的研究人員成功地讓信使RNA在小白鼠身上發揮了作用。

卡塔林想要更進一步。她知道，問題在於合成RNA抗不過人體的防禦機制，很可能在到達目標細胞前就被摧毀了。更糟的是，由此造成的生物破壞可能引發嚴重免疫反應，對某些患者的健康反而構成威脅。

這是個很大的障礙，而且可能現在依舊是。

不過，凱特琳相信她可以解決這個問題。很少有人像她一樣自信。

「我每天晚上都在找科研資金：資金，資金，資金（grant）」她回憶道。她為獲得資金不停努力。「我得到的答覆總是不，不，不。」

1995年，在賓夕法尼亞大學當了六年教員後，凱特琳被降職了。

她本來快評上教授了，但由於沒有資金支持她在信使RNA方面的工作，她的老闆覺得，就沒有什麼必要再繼續下去了。

她又被打回了科學院的底層。她說:「這種時候，人們通常會說拜拜，然後轉身離開，因為實在太可怕了。」

1995年，對於卡特琳來說，是艱難的一年。

她陷入人生低谷。自己被懷疑得了癌症，丈夫因為美國籤證問題困在匈牙利。而她多年日以繼夜的研究，似乎正從她的指縫間溜走。一切努力都面臨付之東流。

「我想去別的地方，做點別的事，」 卡塔林說。「我覺得自己不夠好，不夠聰明。我試著去想像一切都還在，我只是需要做更好的實驗。」

I tried to imagine: Everything is here, and I just have to do better experiments.

這位不知名的女科學家最後做出選擇：拒絕放棄。

1998，轉機，遇到志同道合者

1998年，卡塔琳終於熬到了第一筆經費，10萬美元。

同年，她遇到了志同道合的人。她在複印機旁和一個新同事聊天，Drew Weissman，他剛從美國國家衛生研究院跳槽到賓大。Drew 是擁有波士頓大學博士學位的免疫學家。

Drew 看到了卡特琳研究的價值。兩人成為合作夥伴，開始一起探索用信使RNA技術在生物醫藥上的應用。

隨著時間推移，更好的實驗結果出現了。

經過十年反覆試錯，她和Drew終於發現了針對信使RNA致命弱點的方法。

正如她收到的無數拒信所寫，最大的障礙是注射合成信使RNA，可能導致令人困擾的免疫反應。身體感覺到了入侵者後發動了戰爭。

他們發現，解決辦法在生物學上相當於換掉一個輪胎。

每一條信使RNA都是由四種被稱為核苷的分子組成。在它被改變的合成形式中，其中一個組成部分，就像汽車上的一個未對齊的輪子，會向免疫系統發出信號。所以他們只是將其稍加修改，創造出一種雜交的信使RNA，這種信使RNA可以在不引起身體防禦的情況下潛入細胞，不驚醒免疫防禦系統。

「這是項重大發現，」經常與之合作的賓大醫學院助理教授諾伯特 (Norbert Pardi)說。「如果把修改過的核苷加入到mRNA中，可以一舉兩得。」

從2005年，這項發現開始出現在一系列科學論文中。剛開始基本沒有引起注意，但它為信使RNA的研究人員提供了希望，讓他們在該技術低迷時期一直抱持信念。

正是這項技術打響了突破疫苗研發衝刺的第一槍。

他們引起了兩位關鍵科學家的注意。一位在美國，另一位在國外。他們後來建立了Moderna和輝瑞未來的合作夥伴BioNTech。此為後話。

2005，遇到羅西

2005年，39歲的羅西在斯坦福攻讀博士後，研究幹細胞生物學。他驚嘆這項發現是開創性的，認為兩位研究者應該獲得諾貝爾化學獎。

「如果有一天有人問我應該投票給誰，我會把他們放在最重要的位置，」他說。「這項重大發現將用於幫助世界研發藥物。」

2007年，羅西加入了哈佛醫學院，成為一名助理教授。他在運營自己的實驗室時，並沒有想到疫苗。

他想知道弱化後的信使RNA是否掌握著獲取研究者們迫切需要的關鍵要素：胚胎幹細胞的新來源。

在這一生物鍊金術的壯舉中，胚胎幹細胞可以變成體內任何類型的細胞。這樣可能治療一系列疾病，從帕金森氏症到脊髓損傷。但是使用這些細胞進行研究已經引發了一場倫理風暴，因為它們是從廢棄的胚胎中提取的。

羅西認為他會避開這個爭議。使用弱化的信使分子重新編程成年細胞，使其表現得像胚胎幹細胞一樣。他請實驗室的博士後研究這個想法。

2009年的一天，博士後揮手示意羅西到顯微鏡前觀察。羅西透過鏡頭看到了一些不同尋常的東西：一個充滿了他希望創造的細胞的培養皿。

羅西興奮地告訴他的同事蒂莫西·施普林格，他也是哈佛醫學院的教授，也是生物技術企業家。

他們意識到這一技術的商業潛力，施普林格聯繫了多產的發明家、麻省理工學院生物醫學工程教授羅伯特•蘭格。

2010年5月的一個下午，羅西和施普林格來到蘭格的實驗室。在兩個小時的會議上以及隨後幾天發生的事情已成為傳奇。

蘭格是生物技術領域的傑出人物，也是藥物傳遞技術方面的專家。至少有400家藥品和醫療設備公司向他的專利申請了許可。他辦公室的牆上展示了他獲得的250個主要獎項中的許多獎項，包括被視為工程師諾貝爾獎的查爾斯·斯塔克·德雷珀獎(Charles Stark Draper Prize)。

蘭格回憶說，當他聽羅西描述他使用修改過的信使RNA時，他意識到這位年輕的教授發現了比創造幹細胞的新方法更重要的東西。

蘭格認為，將信使RNA藏起來使其潛入細胞內生成蛋白質，這一技術的應用數量是驚人的，甚至可能拯救數百萬人的生命。

「我認為你可以做得更好，」蘭格回憶說，他對羅西說，他指的是幹細胞。「我認為你可以製造新藥物、新疫苗——什麼都可以。」

當蘭格回到家見到妻子時，他幾乎無法抑制自己的興奮。「這可能是歷史上最成功的公司，」他記得自己曾這樣告訴她，儘管當時還沒有這樣的公司。

三天後，羅西又向旗艦企業的領導們做了一次演講。這家風險投資公 司由企業家阿菲揚（Afeyan）創立並運營，他已經創建了幾十家生物技術初創公司。阿菲揚和蘭格一樣反應熱烈，他說羅西的想法「瞬間吸引了人們的興趣」。

幾個月後，羅西、蘭格、阿菲揚和另一位哈佛大學的醫生研究員成立了Moderna公司。Moderna 是一個結合了修改弱化(modified)和RNA的詞。

Moderna到現在已經成立10年，市值高達數十億美元，目前只有輝瑞和Moderna正在測試的兩種疫苗依賴於信使RNA。

羅西稱，施普林格是第一個承諾注資的投資者。在2012年Moderna的一篇新聞稿中，說該公司「有望與30多年前最早的生物技術公司Moderna為每位創始人賺了數億美元，即使目前公司還沒有生產出一款產品。儘管誕生後爭議不斷，其他科學家認同信使RNA具有潛在的革命性，不過在2014年，羅西離開了Moderna。

德國，BioNTech

在萊茵河左岸的美因茨，兩位研究人員組建了另一家新公司。他們也看到了卡塔林的技術背後的巨大潛力，儘管當時傳染性疾病的疫苗並非他們的首要目標。

烏格·沙欣 (Ugur Sahin) 是土耳其移民。他父親在科隆的一家福特工廠找到工作後，全家移居德國。

他的妻子歐姿蘭木 （Ozlem Tureci）小時候跟隨身為外科醫生的父親在醫院裡巡視病房。在1990年，歐姿蘭木和沙欣在薩爾州同一家醫院工作當醫生。

這對夫婦對免疫療法一直很感興趣，這種療法利用免疫系統來對抗癌症，已經成為近幾十年來醫學上最令人興奮的創新之一。

他們對研製個性化疫苗的可能性也感到十分好奇，這種疫苗可以教免疫系統消滅癌細胞。

他們首先把自己看成是科學家，但同時他們也是令人敬畏的企業家。

在他們共同創立了另一家生物技術公司後，這對夫婦說服了曾投資該公司的孿生兄弟託馬斯•斯特龍格曼 (Thomas Strungmann) 和安德烈亞斯•斯特龍格曼 (Andreas Strungmann)，成立了一家新公司，開發依賴mRNA的癌症疫苗。

這就變成了生物科技(BioNTech)公司

BioNTech也是一個混合名，來自生物製藥新技術。沙欣是執行長，妻子是首席醫療官。

「我們是信使RNA的領導者之一，但我們不認為自己是信使RNA公司，」沙欣說，他也是美因茨大學醫學中心的教授。「我們認為自己是一家免疫治療公司。」

和Moderna一樣，BioNTech授權的技術是由卡塔琳和她的合作者韋斯曼開發的。

事實上，在2013年，該公司聘請了卡塔琳擔任高級副總裁，監督其信使RNA的工作。

輝瑞&BioNTech 和Moderna的競爭

在最初幾年，這兩家生物技術公司的運作方式截然不同。

2011年，Moderna聘請了執行長史蒂芬·班克爾(Stephane Bancel)。他是生命科學領域一顆冉冉升起的新星，擁有哈佛MBA學位，還是化學工程師，以商人而非科學家的身份聞名。

2007年，年僅34歲的他成為法國診斷公司BioMerieux的執行長。四年後被Afeyan挖去Moderna。

2012年，Moderna宣布儘管距離在人體上進行科學實驗還有數年時間，但已經從風險投資家那裡籌集了4000萬美元，這一消息引起了轟動。

四個月後，英國製藥巨頭阿斯利康同意向Moderna支付2.4億美元，以獲得幾十種尚未問世的mRNA藥物的開發權。

這家生物技術公司沒有以自己名字命名的科學出版物，也沒有公開分享過一絲一毫的數據。然而，它卻在某種程度上讓投資者和跨國製藥商相信，它的科學發現和專業知識註定會改變世界。

在Bancel的領導下，Moderna將在未來五年內籌集超過10億美元的投資和合作基金。

Moderna的承諾，以及該公司在2018年上市前籌集的20多億美元資金，取決於創造出一批可以安全反覆使用的mRNA藥物。

該公司的科學家們遇到了一個熟悉的問題。

在動物實驗中，他們領先的信使RNA療法的理想劑量會引發危險的免疫反應——卡塔琳在某些情況下臨時採取了一種主要的變通方法——但低劑量被證明太弱，無法顯示任何好處。

Moderna必須調整策略。如果重複注射的信使RNA毒性太大，無法在人體上進行測試，公司將不得不依賴只需注射一兩次就能顯示效果的藥物。

逐漸，這家自稱「顛覆者」的生物技術公司變成了一家疫苗公司，暫時擱置了實驗性藥物，大談這個長期被製藥行業視為虧損領先者的領域的潛力。

與此同時，BioNTech行事低調，獲得的關注要少得多。CEO薩欣說，這在一定程度上是有意為之。

第一個五年,公司經營領域稱之為「潛艇模式」。發布新聞稿,並專注於科學研究,其中多數來自大學實驗室。

不同於Moderna, 德國的BioNTech發布了其研究，其中包括約150篇科學論文。2013年，該公司開始披露其改變癌症治療的雄心，並很快宣布了與主要製藥商的八項合作。

當BioNTech去年10月上市時，它籌集了1.5億美元，並以34億美元的市值收盤——還不到Moderna 2018年上市時的一半。

儘管他是執行長，但他在很大程度上保持著學者的風度。由於沒有駕照，他仍然使用大學的郵箱地址，騎著一輛20年前的山地車從家裡到辦公室。

然而，在去年年底，世界發生了變化。

2019 年，波士頓

12月30日午夜，總部位於麻薩諸塞州的國際傳染病學會(InteRNAtional Society for Infectious Diseases)在網上發布了一份令人擔憂的報告。

從患者身上分離病毒後，中國科學家於1月10日在網上公布了病毒的基因序列。

因為使用信使RNA的公司，不需要病毒本身來製造疫苗，只需要計算機來告訴科學家哪些化學物質應該按照什麼順序組合在一起。Moderna、BioNTech和其他公司的研究人員就可以開始工作了。

大流行隱約可見。

在這一刻，Moderna的位置尤其合適。

遺傳密碼公布42天後，Moderna的執行長Bancel在2月24日打開了手機上的一封電子郵件，突然出現一張照片，上面是諾伍德工廠一輛冷藏卡車裡的一個盒子，準備運往馬裡蘭州貝塞斯達的國家過敏與傳染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)。

盒子裡裝著幾百瓶疫苗，每瓶都裝有這種實驗性疫苗。Moderna是第一家為臨床試驗提供潛在疫苗的製藥商。很快，該公司的疫苗在小規模的早期試驗中成為第一個在人體上進行試驗的疫苗。7月28日，它成為第一個開始在後期試驗中接受測試的公司。

在取得這些成就的同時，Moderna一再引發爭議。

5月18日，Moderna發布了一份新聞稿，鼓吹「中期臨床數據良好」。該公司表示，他們的疫苗在早期研究的前8名志願者身上產生了中和抗體，這是一個很小的樣本。

但Moderna沒有提供任何備份數據，因此很難評估結果有多令人鼓舞。儘管如此，Moderna的股價當天還是上漲了20%。Moderna的一些高管也因出售價值數百萬美元的股票而受到批評，其中包括CEO和公司首席醫療官塔爾•扎克斯 (Tal Zaks)。

此外，一些批評人士說，政府向Moderna提供了一筆私下交易，為研發疫苗提供資金，並承諾購買至少1億劑疫苗，全部費用為24.8億美元。

這相當於每劑大約25美元，Moderna承認這其中包括利潤。

相比之下，政府已承諾向強生公司提供超過10億美元，用於生產和提供至少1億劑其疫苗，使用的技術與mRNA不同。但強生承諾在疫情期間不會從疫苗銷售中獲利。該公司與貝斯以色列女牧師醫療中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)的病毒學和疫苗研究中心合作，目前也在進行後期試驗。

2020， 德國

與此同時在德國，BioNTech的負責人沙欣說，《柳葉刀》雜誌1月份發表的一篇疫情的文章刺激了他。

「我們知道這將成為一場大流行，」他說。

第二天，他會見了他的團隊。沙欣回憶說，我告訴他們，我們必須應對德國即將爆發的流行病。

他還意識到，他需要一個強有力的合作夥伴來生產疫苗，於是想到了輝瑞。兩家公司之前曾合作開發mRNA流感疫苗。今年3月，他打電話給輝瑞公司的頂級疫苗專家Kathrin Jansen。

「我問她輝瑞是否有興趣與我們合作，她沒有經過任何討論就說，『是的，我們很樂意這樣做，』」沙欣回憶說。

輝瑞公司病毒疫苗首席科學官菲利普·多米提奇表示，研發冠狀病毒疫苗「是輝瑞公司非常適合的，因為它是一家擁有多種疫苗產品的疫苗公司。」 輝瑞在麻薩諸塞州約有2,400名員工，這家總部位於紐約的公司在美國有三家工廠為其生產疫苗 。

輝瑞通過與BioNTech的合作，沒有從政府獲得任何預付款。相反，如果疫苗獲得批准，聯邦政府將向合作夥伴支付19.5億美元，購買至少1億劑疫苗。

輝瑞執行長Albert Bourla在9月接受《Face the Nation》採訪時表示，如果輝瑞-生物科技的疫苗研製失敗，輝瑞將承擔由此帶來的財務損失。他說，輝瑞選擇不接受政府的資金，以保護這個製藥巨頭不受政治影響。

「我想把我們的科學家從任何官僚主義中解放出來，」他說。「當你從別人那裡得到錢時，總是有附帶條件的。」

自疫情爆發以來，輝瑞公司高管出售的股票也比Moderna少得多。

據美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission)的記錄，自去年上市以來，BioNTech的高管從未出售過任何股票。儘管如此，據《福布斯》報導，BioNTech和Moderna飆升的股價讓沙欣和Bancel都成為了億萬富翁。

一些專家擔心如此迅速地向數億人注射這類疫苗。

費城兒童醫院(Children 's Hospital of Philadelphia)傳染病專家、疫苗權威保羅·奧菲特(Paul Offit)說:「這種新型冠狀病毒引起了所有這些奇怪的臨床和病理變化，而你將面對所有這些你沒有經驗的疫苗。」

其他幾家製藥商也開發了用於冠狀病毒的實驗性mRNA疫苗，但進展不那麼快，其中包括另一家德國生物技術公司CureVac，以及與法國疫苗巨頭賽諾菲(Sanofi Pasteur)合作的Translate Bio。

德國的BioNTech公司，和數十個其他組織競爭，這些組織採用了不同的疫苗製造方法，包括使用滅活病毒產生免疫反應的更耗時的傳統方法。

7月27日，輝瑞開始了後期試驗，與Moderna同一天。第一批志願者在羅切斯特大學接受注射。

兩家公司對疫苗的關注出於偶然。Moderna和BioNTech各自設計了一小段基因代碼，可以部署到細胞中，刺激冠狀病毒的免疫反應。這兩種疫苗在其化學結構、物質的製造方式以及將信使RNA傳遞到細胞的方式有所不同。兩種疫苗都需要在幾周內注射兩次。

公司宣布了該試驗的初步結果，結果令人鼓舞，並希望儘快獲得足夠數據，以尋求至少對一些高危人群緊急使用該疫苗的授權。

在爭奪第一的競爭中，雙方都很清楚對方的存在。

35年後，卡塔琳回憶當年遠走他鄉的決定，慶幸自己離開了匈牙利，否則現在就是一個「不停抱怨的平庸科學家」。

她相信自己到美國後，一切從頭開始，在掙扎中獲得了成功。

大學對基礎科學的寬容，給了她研究的自由和追求理想的底氣。

做基礎研究需要甘於寂寞。她強調自己的成功「依賴於失敗」，因為她所研究的是未知領域，遭遇了數不清的障礙。

在她三十歲的時候，卡塔琳被單位辭退，無奈之下帶著女兒來到美國。經過多年的堅持的奮鬥，她在科研上獲得了可以得到諾貝爾獎級別的突破。

卡特琳的信念支撐著她的選擇。她痴迷研究，夢想著信使RNA技術終有一天可以用於治療疑難雜症。

她的努力激勵著女兒，法律系研究生畢業後堅持訓練。在她女兒三十歲的時候，拿到兩枚奧運金牌。

對於這個移民美國的匈牙利家庭來說，實現「美國夢」的徵途一定不像大女主爽文那樣可以一路打怪暢通無阻。背後辛酸不足為外人道。

幾十年如一日堅持做自己喜歡的事情，也許能有守得雲開見月明的一天，也許根本不會有。但是她們享受了這個過程，即使不斷失敗不停遭遇挫折，人生畢竟從來沒有容易二字。

Be good, and then become great.

今天早上宣布，英國率先批准了輝瑞疫苗大規模的使用，高危人群幾天內開始接種， 也許曙光已經離我們不遠了。

這是有史以來研發最快的疫苗，從概念到批准上市只花了10個月，完成了通常需要十年才能走完的研發步驟。我們需要感謝那些曾經默默無聞，忍受多年孤獨，始終堅持信念的科學家們。

小知識：

信使核糖核酸（mRNA）是做什麼的?

mRNA產生指令製造可能治療或預防疾病的蛋白質

mRNA藥物不像傳統藥物那樣是小分子藥物。它們也不是傳統的生物製品(重組蛋白和單克隆抗體)，而傳統生物製品是生物技術產業的起源。相反，信使rna藥物是一系列指令。這些指令引導體內細胞製造蛋白質來預防或對抗疾病。

DNA(脫氧核糖核酸)是一種雙鏈分子，儲存著你身體細胞製造蛋白質所需的遺傳指令。另一方面，蛋白質是身體的「馱馬」。人體內的幾乎每一項功能——正常的和疾病相關的——都是由一種或多種蛋白質完成的。

mRNA和DNA一樣重要。

如果沒有mRNA，你的基因密碼將永遠不會被你的身體所利用。蛋白質永遠不會合成。你的身體就不能發揮功能。信使核糖核酸，在人類生物學中起著至關重要的作用，特別是在蛋白質合成過程中。mRNA攜帶從細胞核DNA到核糖體的遺傳密碼，核糖體是細胞的蛋白質製造機器。