CAR T細胞免疫治療最具有裡程碑意義的一年是在2017年，因為美國 FDA 批准了兩種靶向 CD19 的嵌合抗原受體T細胞（CAR T）療法，用於治療兒童及青年急性 B 淋巴細胞白血病和瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤，給全球的癌症患者帶來了希望。但是最近，似乎很久沒有CAR T有意義的研究數據出現了。
自體移植CAR修飾 T細胞確實有一些邏輯和臨床上的限制。CAR T細胞是利用患者自身T細胞改造而成的，這使得個體化製備過程十分複雜且昂貴。而且還有不少副作用，包括細胞因子釋放症候群（CRS）和神經毒性等。CRS是免疫細胞在 CAR T 治療過程中爆發性的分泌大量的細胞因子造成的非特異性炎症反應，這不僅僅是 CAR T 治療時的副作用，還是 CAR T 細胞療法產生療效的臨床表現，也就是說 CAR T 誘發CRS是不可避免的。
全美排名第一的腫瘤醫院——MD安德森癌症中心的研究人員盯上了NK細胞（Natural killer cells）。NK細胞是人體免疫系統的一部分，它在人體內巡視，發現異常細胞比如癌細胞就摧毀它們。但是癌細胞可以隱形， NK細胞就很難找它們。而且NK細胞在體內持續擴增能力較弱，注射後2周左右就消失了。MD安德森研究人員開發了一個新的免疫治療類型，叫做CAR NK療法，他們用CAR技術改造了NK細胞，不僅增強了NK細胞的抗癌能力，而且新CAR NK細胞可以通過識別隱形癌細胞表面的靶分子而找到癌細胞，並攻擊它們。
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NK細胞是從捐贈的臍帶血中提取出來的，用CAR進行改造，提高存活時間和抗腫瘤活性；
I期試驗中，11位多輪治療後復發的血液腫瘤患者接受了CAR NK細胞注射，中位隨訪13.8個月，73%患者有客觀反應，其中7位達到完全緩解；
副作用小，無嚴重不良事件發生；
II期臨床試驗將在2021年啟動。
研究人員從MD安德森臍帶血銀行裡捐贈的臍帶血中提取出NK細胞，然後用嵌合抗原受體技術（CAR），讓它們靶向表達CD19的癌細胞，不僅如此，還對白介素-15（IL-15）基因進行編輯，使NK細胞的存活時間和抗腫瘤活性倍增。雖說CAR NK細胞引發CRS等嚴重毒性反應的風險比CAR T細胞要低，研究人員還是加入了「自殺開關「誘導型半胱氨酸蛋白酶9（Caspase 9），可以在發生不可接受的毒性反應時觸發CAR NK細胞凋亡。
在MD安德森進行的這項I期試驗評估了劑量逐漸上升的CAR-NK細胞治療難治性或復發性CD19陽性癌症的安全性和有效性。這項臨床試驗結果被發表在今年2月的新英格蘭醫學雜誌（NEJM）上。
研究方法
從2017年6月到2019年2月，連續入組15位患者，4位患者因為疾病進展，移植物抗宿主病（GVHD）的發展，無法檢測的疾病以及產品被細菌汙染的原因而退出治療。完成治療的患者共11位，主要為慢性淋巴細胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病的患者。
為了保證安全，每一位入組患者的治療，都和前一位至少有兩周的間隔。每個患者接受的CAR NK細胞，都是單獨製備的。但是在技術上，研究人員早就能依靠一份捐獻者臍帶血，製備100份以上的CAR NK產品了。
治療過程分為2個步驟：
1、先進行了連續3天的氟拉達濱（fludarabine，劑量為30 mg/m^2體表面積）+環磷醯胺（cyclophosphamide，劑量為300 mg/m^2體表面積）的化療，這一步不是為了治療癌症，而是讓身體準備好接受修飾的NK細胞。
2、休息2天後，單次輸注試驗CAR-NK細胞，以每公斤體重1×10^5個細胞，1×10^6個細胞和1×10^7個細胞的劑量遞增。
在30天後進行評估，由主治醫師決定是否允許進行緩解後治療。
表1：入組患者基礎特徵
在NK細胞與捐贈者的配型上，研究人員非常謹慎，前9位患者接受的CAR-NK產品都與接受者的HLA基因型部分匹配（4/6匹配）。之後修改了方案，直到最後兩位患者治療時，才沒有考慮HLA匹配。
研究結果
1、入組患者都經過多輪治療
接受單支CAR NK細胞注射的11位患者，中位年齡60歲（47-70歲）。11位患者均接受過3-11輪的治療（中位4輪），並出現了復發或者疾病進展，甚至有4位淋巴瘤患者，在接受了自體造血幹細胞移植後疾病出現進展。
2、7位患者達到完全緩解
中位隨訪13.8個月（2.8-20個月），73%患者（8/11）有客觀反應，均在注射後1個月內出現反應。其中7位患者達到完全緩解（CR），包括3位CLL和4位淋巴瘤患者，這效果真的非常好了！
另一位5號患者為裡氏轉化型CLL（ CLL with Richter’s transformation），在CAR NK輸注後達到高度淋巴瘤完全緩解，但仍有血細胞減少症和骨髓CLL浸潤。之後該患者接受了維奈託克（Venetoclax）的緩解後治療，並最終獲得了完全緩解，但嚴謹的研究人員並未將這種緩解歸因於CAR NK治療。
圖4：CAR NK治療的臨床反應和緩解後治療
8位對CAR NK治療有反應的患者中，有5位接受了緩解後治療，比如利妥昔單抗、來那度胺、維奈託克和造血幹細胞移植，在最後一次評估時，他們都達到完全緩解，雖然有3位患者（3號、5號、7號）仍然有極微小殘存灶陽性。本次試驗的無進展生存期（PFS）、緩解持續時間（DoR）等指標，沒有被列入考量範圍當中。
3、CAR NK的擴增能力和存活時間也很優秀
研究人員根據每微克基因組DNA的載體轉基因拷貝數，採用實時定量聚合酶聯反應法測量CAR NK細胞在體內的擴增。發現擴增最早在輸注3天後出現，可以持續存活至少12個月，拷貝數量的高峰在輸注後3-14天，並且有劑量依賴。對治療有反應的患者比沒有反應的患者，CAR NK細胞的早期擴增更明顯。
在兩位患者的淋巴結樣本中發現CAR NK細胞比骨髓或者外周血中的更多，這一發現支持了CAR NK細胞聚集在疾病病灶的觀點。
4、CAR NK療法副作用小，無嚴重不良事件
不過CAR NK細胞在體內長時間的存在，也只導致了血液學方面的一些不良事件，不過都比較短暫且可逆。研究人員無法確定是否是CAR NK細胞注射引起的。
最常見的副作用是噁心和血液細胞計數下降，可能會導致感染風險升高。這些副反應在化療後7-14天出現。
沒有患者出現CRS、神經毒性或者噬血細胞性淋巴組織細胞增生症（HLH），雖然患者及其CAR NK產品之間的HLA不匹配，也沒有觀察到GVHD。CAR NK的最大耐受劑量也沒有達到。因為沒有嚴重的不良事件出現，研究人員沒有激活caspase 9安全開關來消除CAR NK細胞。
表2：11位試驗患者的不良事件
洋蔥總結
療效好、副作用小、容易製備還不挑配型，這些好處加在一起，讓MD安德森的研究人員對本項研究的結果非常滿意。目前MD安德森癌症中心已經與武田製藥達成合作，預計會在2021年啟動CAR NK細胞療法的臨床II期試驗。
MD安德森的研究人員還希望將其擴展至更多的癌症類型，比如乳腺癌、膠質母細胞瘤等。並希望可以迅速投入臨床，使更多患者收益。
CAR NK療法是如何治療癌症的？
參考文獻
[1] Enli L, David M, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med 2020;382:545-53.
[2]https://meeting.bioon.com/2019cell-therapies/news-detail/caba5462ec092ac9
[3]https://www.dana-farber.org/for-patients-and-families/becoming-a-patient/international-patients/chinese/cancer-specialists/car-t-cell-therapy/
[4]http://www.biomart.cn/specials/sinobiological/article/553147
[5]https://www.mdanderson.org/publications/cancerwise/car-nk-therapy-offers-new-treatment-option-for-blood-cancers.h00-159379578.html
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