兩大巨頭競賽,捲土重來的c-MET靶點,會打開什麼樣的格局?

2020-12-03 藥智網

兩大巨頭競賽，捲土重來的c-MET靶點，會打開什麼樣的格局？

來源：藥智網|Eva

諾華（Novartis）和默克（Merck-KGaA）一直在向全球市場競相推出針對肺癌的藥物，本次諾華Capmatinib贏得了FDA的首個批准。

Capmatinib是一種小分子MET抑制劑，該靶點一度曾沉寂數十年，在2019年ASCO會議上，吳一龍教授就指出：「c-MET基因變異在早期即被發現，但c-MET基因能否作為一個靶點來治療，這一問題經歷了相當長時間的探索。大約十年前，很多研究不加選擇地在肺癌治療人群中應用c-MET抑制劑，具有代表性的是羅氏公司METlung研究中的單克隆抗體MetMab(onartuzumab)，以及ARQ197（Tivantinib）之類的小分子抑制劑，這些研究基本上都以失敗告終。因此，c-MET的研究沉寂了相當長的一段時間。直到2010年，諾華首次提出了一個名為INC280的小分子MET抑制劑，這一藥物的出現，讓我們重新審視了c-MET在非小細胞肺癌中所扮演的角色。」吳教授口中提出的INC280的小分子MET抑制劑，就是諾華剛剛獲批的Capmatinib。

與此同時，在2019ASCO年會上，與諾華對峙的就是默克公司的tepotinib。兩者在會上都發布了其針對特定類型肺癌的藥物數據。在Geometrymono-1的2期研究中，capmatinib在未接受過治療的患者中的總緩解率為67.9％。相較於以往接受治療的患者持續9.72個月來說，接受capmatinib的患者的中位時間為11.14個月。而相比之下，默克tepotinib在所有患者中的總緩解率約為45％至50％（其區別在於通過液體活檢還是組織活檢確定患者的癌變種類）。

從此開始了你追我趕的競賽之路...

全球首款c-MET抑制劑默克Tepotinib日本獲批

在3月25日，德國默克的MET抑制劑Tepmetko（tepotinib）在日本獲批上市，治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，成為全球首款獲批的c-MET單靶點抑制劑，一舉成名！

在美國，也已經於2019年9月11日，獲得FDA授予的突破性療法認定（BTD）用於治療在鉑類化療後進展的具有MET外顯子14跳躍突變的轉移性NSCLC患者。

諾華TabrectaFDA加速獲批上市

默克率先日本上市，成為全球首款，而在患者群體有限的競爭下，諾華走FDA優先審查程序，加速了美國獲批進程，諾華率先默克在美國上市。

5月6日，FDA批准諾華Tabrecta(capmatinib)上市，用於治療局部晚期或轉移性MET外顯子14跳躍（METEX14）突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。Tabrecta是首個獲得FDA批准的具有特定突變（導致間充質-上皮轉化或MET外顯子14跳躍突變）的NSCLC療法。

圖片來源：FDA官網

FDA此項批准主要基於GEOMETRYmono-1的II期研究數據：capmatinib針對初治患者的ORR為68%，其中CR4%，PR64%，DOR超過12個月的患者比例為47%；針對既往接受過治療患者的ORR為41%，DOR超過12個月的患者比例為32%。

巨頭之爭，持續發力

目前兩大巨頭分別在日本和美國各佔一城，後續也都在積極探索新的適應症。諾華對capmatinib有重大布局規劃，其發言人表示接下來會與阿斯利康的易瑞沙（Iressa）進行配對測試，也在積極探索該藥與PD-1的聯合使用。目前與BMS-Opdivo的臨床試驗已經在運行中。

默克也不甘落後，表示會與阿斯利康第三代EGFR-TKITagrisso（泰瑞沙）聯合配對進行試驗。

c-Met靶點國內市場多家布局

c-MET是一種酪氨酸激酶受體，在非小細胞肺癌、胃癌、腦癌、乳腺癌、結直腸癌、肝癌等多種常見惡性腫瘤中都能檢測到c-MET異常激活。另外也有研究發現，在接受EGFR-TKI治療發生耐藥性的患者中，大約有20%的患者為c-MET擴增。

基於以上2點，再加上肺癌、胃癌等均為我國高頻癌種，c-MET在我國也已經成為熱門研究靶點之一，另外，在中國市場，默克的Tepmetko有4項臨床試驗正在進行。除了治療NSCLC患者，還有治療肝細胞癌患者的臨床試驗。

除此以外，也有十餘家國內企業在進行c-MET靶向創新藥的開發，藥智數據顯示：目前c-MET靶點藥物有87個，其中國內獲批臨床的有69個，已經開始試驗的有34個，13個企業，涉及非小細胞肺癌、胃癌肝細胞癌等多種實體瘤。目前大部分處於處於1期或2期臨床研究階段，比例如下圖所示：

就靶點類型而言，目前較多的在研藥為c-MET單靶點藥物，比如和記黃埔醫藥的沃利替尼、海和生物的谷美替尼和北京浦潤奧生物的伯瑞替尼等，且進展較快。

雙靶點藥物，備受關注的是貝達的新型小分子抑制劑BPI-9016M，該藥同時靶向c-Met和AXL靶點。2020年1月，血液學與腫瘤學雜誌（JournalofHematology&Oncology）公布了「在評估晚期非小細胞肺癌(NSCLC)中國患者接受BPI-9016M治療的最大耐受劑量(MTD)、安全性和抗腫瘤活性。」的最新數據，試驗結果表明，19名可評估對象中，53%的患者腫瘤有所縮小，10名患者腫瘤保持穩定，接受800mg治療的患者中有1名患者腫瘤縮小超過30%，效果可觀。

另外還有，恆瑞一枝獨秀，其在研1類新藥SHR-A1403是基於c-Met抗體的偶聯藥物。目前中美均已獲批臨床，國內1期試驗已完成招募。

最後，期待c-MET靶點藥物在國內百花齊放的場景，為患者帶來更多福音。

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