抑制內吞作用可以提高ADCC介導的抗體反應

2020-12-03 科學網

抑制內吞作用可以提高ADCC介導的抗體反應

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/3/9 12:42:34

澳大利亞昆士蘭大學Fiona Simpson及其研究小組發現在人體內抑制內吞作用可以改善ADCC介導的抗體反應。這一研究成果發表在2020年3月5日出版的《細胞》雜誌上。

研究人員發現正如人類腫瘤離體測定所直接證明的那樣，抗嘔吐/抗精神病藥物氯丙嗪可被再利用並可逆地抑制治療性單克隆抗體靶向膜蛋白的體內內吞作用。暫時性抑制內吞作用可提高靶點的利用率，並提高天然殺傷細胞所介導的抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）的效率，ADCC是IgG1抗體誘導產生的臨床反應中間物，並證明了西妥昔單抗、曲妥珠單抗和阿伐單抗的療效。研究人員對下遊信號通路進行了廣泛分析並排除了靶點毒性。通過對弱反應或耐藥性腫瘤藥物靶標可及性異質性的克服，對可逆內吞作用的抑制可在臨床應用中大大改善ADCC所介導的抗體治療。

據悉，在體內對胞吞作用安全和有效的操控可能對治療具有破壞性。

附：英文原文

Title: Endocytosis Inhibition in Humans to Improve Responses to ADCC-Mediating Antibodies

Author: Hui Yi Chew, Priscila O. De Lima, Jazmina L. Gonzalez Cruz, Blerida Banushi, Godwins Echejoh, Lingbo Hu, Shannon R. Joseph, Benedict Lum, James Rae, Jake S. O』Donnell, Lilia Merida de Long, Satomi Okano, Brigid King, Rachael Barry, Davide Moi, Roberta Mazzieri, Ranjeny Thomas, Fernando Souza-Fonseca-Guimaraes, Matthew Foote, Adam McCluskey, Phillip J. Robinson, Ian H. Frazer, Nicholas A. Saunders, Robert G. Parton, Riccardo Dolcetti, Katharine Cuff, Jennifer H. Martin, Benedict Panizza, Euan Walpole, James W. Wells, Fiona Simpson

Issue&Volume: 2020/03/05

Abstract: A safe and controlled manipulation of endocytosis in vivo may have disruptive therapeutic potential. Here, we demonstrate that the anti-emetic/anti-psychotic prochlorperazine can be repurposed to reversibly inhibit the in vivo endocytosis of membrane proteins targeted by therapeutic monoclonal antibodies, as directly demonstrated by our human tumor ex vivo assay. Temporary endocytosis inhibition results in enhanced target availability and improved efficiency of natural killer cell-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC), a mediator of clinical responses induced by IgG1 antibodies, demonstrated here for cetuximab, trastuzumab, and avelumab. Extensive analysis of downstream signaling pathways ruled out on-target toxicities. By overcoming the heterogeneity of drug target availability that frequently characterizes poorly responsive or resistant tumors, clinical application of reversible endocytosis inhibition may considerably improve the clinical benefit of ADCC-mediating therapeutic antibodies.

DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.019

Source: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30163-X

Cell：《細胞》，創刊於1974年。隸屬於細胞出版社，最新IF：36.216

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