文章來源：CellPress細胞科學
生命科學
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作為世界領先的全科學領域學術出版社，細胞出版社特與「中國科學院青年創新促進會」合作開設「青促會述評」專欄，以期增進學術互動，促進國際交流。
本期專欄文章，由來自中國科學院微生物研究所、中國科學院青年創新促進會會員 施一，就Cell中的論文發表述評。
自2019年12月以來，新型冠狀病毒（COVID-19 virus）引發的呼吸系統疾病已影響200多個國家，累計確診病例超過160萬，其中9萬餘人死亡。新型冠狀病毒引起43.8%患者有發熱症狀，可導致患者中度至重度肺部損傷，甚至多器官衰竭死亡。新型冠狀病毒的暴發極大地危害著公眾的健康。
基於核酸序列比對的分子進化分析顯示：新型冠狀病毒為β屬新型冠狀病毒，與急性呼吸道症候群病毒（SARS-CoV）有很多相似之處[1-5]。新型冠狀病毒與SARS-CoV擁有相同的受體：血管緊張素酶2（ACE2）；新型冠狀病毒的刺突蛋白能與ACE2結合，且其結合能力強於SARS-CoV的刺突蛋白[6-8]。近期有研究者發現與免疫球蛋白（Ig）或者非特異性蛋白酶抑制劑camostat mesylate融合的可溶性ACE2對載有新型冠狀病毒S蛋白的假病毒具有抑制作用[8,9]。
ACE2除了在肺部細胞表達外，還在包括血管、腎、心臟和小腸等器官中有表達，這也可能解釋為何一些重症病人會出現多器官衰竭。
在本期的Cell雜誌預印本中，來自西班牙、瑞典、奧地利和加拿大等國家的研究團隊聯合發現，在Vero E6細胞中將已經通過I和II期臨床的人源重組可溶性ACE2（hrsACE2）和新型冠狀病毒共孵育，可使病毒的增殖速率降低1000-5000倍。在病毒感染早期加入hrsACE2，可以有效抑制人血管類器官和腎類器官中新型冠狀病毒的增殖。
研究者成功從一名瑞典患者的鼻咽樣本中分離出新型冠狀病毒，鑑定後將病毒在Vero E6細胞中擴增培養（圖1）。
▲圖1 患者來源的新型冠狀病毒電鏡照片和分子進化樹
研究者在hrsACE2存在的情況下，利用新型冠狀病毒感染Vero E6細胞1小時後去除病毒與hrsACE2，繼續培養細胞15小時後通過qRT-PCR檢測，發現hrsACE2對新型冠狀病毒的增殖具有顯著的抑制作用，而鼠源性ACE2則沒有這種功能，且hrsACE2對病毒增殖的抑制作用具有濃度相關性。
研究者將新型冠狀病毒感染iPSC來源的毛細血管的類器官後發現，病毒在類器官中可以增殖，且產生的子代病毒具有感染力。實驗發現，加入hrsACE2可以有效抑制新型冠狀病毒在毛細血管類器官中的增殖，而鼠源性ACE2則不具備病毒抑制功能，且hrsACE2對細胞沒有毒性作用（圖2）。
▲圖2 在類血管器官的新型冠狀病毒感染實驗
研究者利用人胚胎幹細胞構建腎臟的類器官，感染新型冠狀病毒後發現病毒可以在類器官中增殖，且子代病毒具有感染性。病毒感染後加入hrsACE2可有效抑制病毒的增殖，且抑制作用呈現出濃度相關性。而作為對照的鼠源性ACE2對病毒則無抑制作用，且hrsACE2對細胞沒有毒性作用（圖3）。
▲圖3 在類腎臟器官的新型冠狀病毒感染實驗
該研究發現hrsACE2可以顯著抑制新型冠狀病毒的增殖，更可以阻斷新型冠狀病毒進入宿主細胞，為病毒的治療與防控提供了新的方向。
但是該研究也有一些不足之處：
1、研究局限於病毒感染早期hrsACE2的作用，無法解答病毒感染晚期hrsACE2是否仍然具有病毒抑制功能；
2、沒有研究hrsACE2是否在新型冠狀病毒最主要的感染器官肺中也具有病毒抑制功能；
3、腎素血管緊張素系統是一個複雜的網絡結構，受到很多種外界因素的影響，但是研究中使用的模型無法模擬這種系統。因此，hrsACE2對新型冠狀病毒的抑制功能還需進一步的體外和體內研究。
本文參考文獻（上下划動查看）
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論文摘要
We have previously provided the first genetic evidence that Angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) is the critical receptor for SARS-CoV and that ACE2 protects the lung from injury, providing a molecular explanation for the severe lung failure and death due to SARS-CoV infections. ACE2 has now also been identified as a key receptor for SARS-CoV-2 infections and it has been proposed that inhibiting this interaction might be used in treating patients with COVID-19. However, it is not known whether human recombinant soluble ACE2 (hrsACE2) blocks growth of SARS-CoV-2. Here we show that clinical grade hrsACE2 reduced SARS-CoV-2 recovery from Vero cells by a factor of 1,000-5,000. An equivalent mouse rsACE2 had no effect. We also show that SARS-CoV-2 can directly infect engineered human blood vessel organoids and human kidney organoids, which can be inhibited by hrsACE2. These data demonstrate that hrsACE2 can significantly block early stages of SARS-CoV-2 infections.
利用臨床級別可溶性人源血管緊張素轉化酶2抑制SARS-Cov-2對人源類器官的感染，血管緊張素轉化酶2（ACE2）是SARS-CoV的關鍵受體，可保護肺部免受傷害，我們之前的研究為此首次提出了遺傳學證據，也為SARS-CoV感染導致的嚴重肺衰竭和死亡提供了分子層面的解釋。現在經過確認，ACE2也是SARS-CoV-2感染的關鍵受體。有人提出，抑制ACE2與病毒的相互作用或可用於治療COVID-19患者。然而，重組人源可溶性ACE2（hrsACE2）能否阻止SARS-CoV-2的增殖仍是一個懸而未決的問題。在此，我們的研究顯示，臨床級別的hrsACE2將Vero細胞的SARS-CoV-2恢復率降低到了千分之一至五千分之一，而等價的重組鼠可溶性ACE2並未表現出任何效果。本研究還表明，SARS-CoV-2可以直接感染工程化人血管類器官和人腎臟類器官，而這一過程可被hrsACE2抑制。這些數據顯示，hrsACE2可以顯著地阻斷早期階段的SARS-CoV-2感染。
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評述人簡介
施一
青促會會員
中國科學院微生物研究所研究員
施一：中國科學院微生物研究所研究員，中國科學院青年創新促進會會員（優秀會員），主要從事病原微生物與免疫研究，以及藥物研發。
Shi Yi is a principle investigator in the CAS Key Laboratory of Pathogenic Microbiology and Immunology, Institute of Microbiology, Chinese Academy of Sciences (CAS). His long-standing interests mainly focus on the molecular mechanisms of pathogen infection and its regulation by the host, especially the emerging human-infecting RNA viruses, the interaction between receptors and ligands during immune response, and the development of countermeasures against diseases. He has published more than 90 papers in leading journals such as Nature, Science, Cell, Nature Microbiology, Nature Structural & Molecular Biology, The EMBO Journal and PNAS. He received several prestigious awards such as Excellent Young Scholar from Natural Science Foundation of China (2016), the 1st VCANBIO Award for Innovations and Breakthroughs in Life Sciences and Medicine (2016), the CAS Lu Jiaxi Young Talent Award (2014), and was selected as a member (2015) and excellent member (2019) of Youth Innovation Promotion Association of CAS.
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論文原文刊載於CellPress細胞出版社旗下期刊Cell上，