華中科大團隊:納米技術可大幅增強CAR-T療效 從6大方面突破當前...
2020-12-07 前瞻網華中科大團隊：納米技術可大幅增強CAR-T療效 從6大方面突破當前療法局限性
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數十年的研究和臨床研究，讓CAR-T細胞免疫療法獲得了一系列重大進展。至少我們看到，目前這類療法已經在治療B細胞惡性腫瘤、修復自身免疫和傳染性疾病方面取得了積極的臨床成果。
不過，儘管取得了這些進展，目前CAR-T細胞療法仍然面臨著幾個主要問題需要解決，這主要涉及CAR‐T細胞的製備、安全性和治療功效，尤其是針對實體瘤的治療。
表1. 最重要的CAR-T細胞療法進展總結
如圖1所示，用於臨床的CAR‐T細胞是通過複雜的離體方法生成的。該方法的第一步是從患者身上抽血，然後分離出足夠數量的T細胞。然後通過基因工程用病毒或非病毒載體對細胞進行處理，這是最關鍵的生產步驟，以產生特定的腫瘤細胞表面受體或含有CAR轉基因盒的抗原。這些轉染程序可能伴有嚴重的副作用或併發症。其他因素如選擇合適的T細胞表型，將T細胞培養數周以產生足夠數量的CAR-T細胞以及人工培養中的底物剛性也可能影響CAR-T細胞產物的特性並誘導T細胞衰竭、凋亡和減少。
科研人員們認為，目前有必要設計出新穎的方法來產生有效的CAR，並賦予它們並追蹤其在CAR-T治療中的抗腫瘤功效。
而改善CAR-T細胞療法療效的潛在有效方法之一，或許是利用納米技術的優勢。近日，華中科技大學楊光教授團隊與阜外醫院歐陽晨曦教授團隊合作在《Advanced Science》發表了一項相關研究，題為「Nanotechnology promotes genetic and functional modifications of therapeutic T cell against cancer」。
在這項最新的研究中，研究人員們重點介紹了CAR‐T免疫療法的當前局限性，並指出了使用納米技術的潛在機會和巨大優勢，包括：1）將CAR轉基因盒引入原代T細胞中； 2）刺激T細胞擴增和持久性；3）改善T細胞運輸；4）刺激固有的T細胞活性；5）重新設置免疫抑制性細胞和血管微環境；以及 6）監測CAR-T細胞療法的治療效果。
從這些方面來看，納米技術促進的基因和功能修飾使生成強大的CAR-T細胞療法成為可能，並提供了針對癌症的精確治療方法。
圖1 生產CAR‐T細胞的步驟。這通常始於從患者身上抽血，然後分離T細胞。然後將T細胞培養一段時間，進行基因改造以產生特定的腫瘤細胞表面受體或含有CAR序列的抗原。加工後，經遺傳修飾的T細胞被選擇性繁殖並輸回患者體內。
免疫系統介導的CAR-T細胞療法的不良反應比傳統的藥物治療更為嚴重，並可能導致預期或意外的毒性，例如交叉反應（殺死正常細胞）。使其「達到靶標，遠離腫瘤」，嚴重的免疫缺陷或破壞CAR-T細胞（圖2）。例如，在最近的臨床試驗中接受CAR-T細胞療法的患者顯示出與超免疫激活（例如，細胞因子釋放症候群，CRS），中樞神經系統（CNS）異常、動脈低血壓和器官損傷。在CAR-T細胞免疫療法可以應用之前，顯然需要進一步的研究。被用作廣泛的治療策略。
圖2 描述了CAR-T細胞療法中的毒性。「靶點外腫瘤」毒性可能導致大量殺傷性T細胞和超免疫激活，例如，細胞因子釋放症候群（CRS），而交叉反應會導致B細胞緩解復發和T系腫瘤。其他嚴重的副作用包括中樞神經系統（CNS）異常，動脈低血壓，鐮狀細胞性貧血，有時還會損害器官。
限制CAR‐T細胞療法抗腫瘤功效的關鍵問題是腫瘤耐藥性、腫瘤抗原逃逸復發和腫瘤微環境（TME）的抑制性質，其梯度較大細胞增殖率，高組織液壓力（IFP）以及缺氧和酸中毒的區域。除了在抑制免疫應答和抑制細胞毒性T細胞增殖中的作用外，TME的這些關鍵特徵還可以通過激活負調控途徑使腫瘤主動逃避T細胞介導的腫瘤特異性免疫（檢查點），例如程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）。異常的腫瘤血管（滲漏的、曲折的和擴張的血管）也可能為CAR-T細胞的運輸和浸潤創造生理障礙，並促進免疫逃逸。
有趣的是，CAR-T細胞療法的重要性與納米技術和合成材料的成熟相吻合，因此，研究團隊給出的有效工具和方法可用於解決過繼性T的工程要求，從而產生強大的效應CAR-T細胞。尤其是，納米顆粒（NP）涵蓋了10-100 nm範圍內的各種生物材料，例如基於脂質的顆粒、聚合物NP、金屬和其他無機NP，它們具有獨特的特性，例如大表面積、形狀、超高分子量。而且它們體積小，具有利用生物實體（例如蛋白質和基因）操縱表面的能力。它們不僅具有靶向免疫細胞並通過Toll樣受體（TLR）途徑刺激先天免疫的能力，還可以潛在地改善基因工程T細胞療法對癌症的治療效果。
NP試劑可幫助介導基因貨物在體內的傳遞而不會損害T細胞的增殖，改善基因沉默，增強活性並提高T細胞的穩定性和治療效率。考慮到NP的內在特性，它們可以用來改善免疫調節劑的傳遞、預防腫瘤復發，並監測對癌症治療的治療反應。
功能納米粒子輔助CAR-T療法結合了納米技術和CAR-T的優勢，在克服CAR-T療法局限、提高療效等方面已經取得初步成效，正迅速成為CAR-T療法基礎與臨床轉化研究的一個重要新方向，有望為CAR-T療法攻克包括實體瘤在內的更多惡性腫瘤提供一個強力有效的策略。
參考資料：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.201903164
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