以去泛素化酶為靶標新型腫瘤抑制劑研發中

【科技前沿】鍾波課題組發現去泛素化酶調控腸道感染免疫與腫瘤...

【科技前沿】鍾波課題組發現去泛素化酶調控腸道感染免疫與腫瘤發生的重要成果 2020-07-07 17:00 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務

武漢大學鍾波團隊發現去泛素化酶調控腸道感染免疫與腫瘤發生的...

該研究報導了去泛素化酶USP25調控腸道炎症與感染及腫瘤發生的重要功能與機制，為治療腸道疾病提供新靶點。這是該團隊在去泛素化酶調控炎症反應和腫瘤發生領域的又一重大突破。隨後該團隊利用AOM/DSS、AOM/Vil-Cre;Trp53fl/fl以及ApcMin/+等腸道腫瘤模型研究了敲除USP25對小鼠腸道腫瘤發生發展的影響。結果顯示在上述三種腸道腫瘤模型中，腫瘤組織中的USP25表達水平升高，且敲除USP25顯著減少腸道腫瘤的數目、降低腫瘤發生率均、提高小鼠的生存期。

科學家開發出新方法篩選新的癌症藥物靶標

在一項新的研究中，來自美國達納-法伯癌症研究所和波士頓兒童醫院癌症與血液疾病中心等研究機構的研究人員開發出一種新的篩查方法，即利用CRISPR-Cas9基因組編輯技術在小鼠體內測試上千個腫瘤基因的功能。他們利用這種方法揭示出新的藥物靶標，從而可能潛在地改進PD-1檢查點抑制劑（一類新的有前景的癌症免疫療法）的療效。

昆明動物所揭示去泛素化酶BAP1促進乳腺癌生長和轉移的機制

該研究團隊博士研究生秦君英在陳策實指導下通過篩選去泛素化酶siRNA文庫發現BAP1是一個能夠明顯增加KLF5穩定性的去泛素化酶。該研究團隊前期研究發現E3泛素連接酶WWP1和SCFFbw7促進KLF5泛素化降解，而能夠特異性去除KLF5蛋白的多聚泛素化修飾、維持KLF5蛋白穩定性的去泛素化酶分子還知之甚少，研究團隊最近研究發現去泛素化酶ATXN3L能夠增加KLF5蛋白穩定性，但是ATXN3L內源蛋白在乳腺癌無法檢測到，而且它體外促進腫瘤的功能不是很明顯，體內功能沒有研究。

組蛋白去乙醯化酶抑制劑類抗腫瘤藥物研發獲進展

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院蔣晟課題組在組蛋白去乙醯化酶抑制劑類抗腫瘤藥物研發方面取得新進展，相關成果分別發表於國際期刊《藥物化學雜誌》（Journal of Medicinal Chemistry 2015,58,7672）和《治療診斷學》（Theranostics 2016,6,1947）。

研究揭示去泛素化酶OTUB1調控PD-L1穩定性和腫瘤免疫逃逸的機制

該研究發現去泛素化酶OTUB1通過調控免疫檢查點蛋白PD-L1的泛素化修飾來抑制PD-L1在內質網的降解，揭示了OTUB1-PD-L1信號途徑在調節腫瘤細胞免疫逃逸中的關鍵作用，表明特異性抑制OTUB1的活性和功能可能成為腫瘤免疫治療的潛在靶標。程序性死亡配體1（PD-L1）和受體分子PD-1是免疫檢查點阻斷治療中的重要靶點。

科學家發現去泛素化酶ATXN3L通過穩定KLF5促進乳腺癌細胞增殖

科學家發現去泛素化酶ATXN3L通過穩定KLF5促進乳腺癌細胞增殖 2015-05-15 昆明動物研究所【字體：大中小】

上海藥物所等發現去泛素化酶USP21調控Nanog轉錄因子機制

該項研究揭示了USP21在幹細胞命運中的重要作用，不僅對於進一步研究維持胚胎幹細胞自我更新及分化的分子機制具有十分重要的理論和指導意義，而且為篩選幹細胞命運調控的小分子藥物及腫瘤幹細胞抑制劑提供了潛在的靶點。

Nature:利用體內CRISPR-Cas9篩選技術發現新的藥物靶標來增強癌症...

他們利用這種方法揭示出新的藥物靶標，從而可能潛在地改進PD-1檢查點抑制劑（一類新的有前景的癌症免疫療法）的療效。相關研究結果於2017年7月19日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target」。論文通信作者為小兒科腫瘤學家W.

張令強:泛素化研究將為藥物研發和疾病治療提供更多靶標

此外，值得關注的是，E3數量500-1000個左右，DUB（去泛素化酶）數量100個左右，這一數量與磷酸化修飾相關的激酶（580個左右）、磷酸酶（140個左右）是持平甚至還超出磷酸化的，目前還有非常多的E3、DUB的功能不清楚、疾病相關性不明確，因此作為藥物篩選的研究空間還是非常大的。

科學家發現了胰腺癌的新藥物靶標——PPP1R1B蛋白

但是對於「癌中之王」胰腺癌的治療進展卻一直停滯不前，五年生存率只有5%至10%，，這與胰腺癌的早期診斷難度高，發現即晚期有很大的關係。近日，發表在《胃腸病學》雜誌上的研究有了新突破，研究人員發現了胰腺癌的新藥物靶標。

陳策實學科組揭示去泛素化酶USP3穩定KLF5蛋白促進三陰性乳腺癌...

該工作揭示了去泛素化酶USP3部分通過去泛素化KLF5促進乳腺癌細胞的生長的功能和機制。學科組之前的多項研究表明KLF5通過調控下遊靶基因FGF-BP(Oncogene, 2009), mPGES1(JBC, 2013), TNFAIP2 (Oncogene, 2017)，Slug (J pathology, 2018)等的轉錄，促進乳腺癌細胞的增殖、乾性、存活、遷移、腫瘤生長和轉移。因此，KLF5是一個有潛力的治療靶點。

FDA批准的62個小分子激酶抑制劑清單

激酶異常激活（突變、過表達、融合表達等）被證實參與眾多疾病進程，已經成為腫瘤、炎症等疾病的重要治療靶標。在過去的30年裡，以激酶抑制劑為代表的靶向治療藥物在腫瘤等靶向領域取得突破性進展，顯著提高了腫瘤患者的存活時間。

下一個重磅炸彈:SHP2抑制劑研發進展

酪氨酸磷酸化活性提高已成為許多癌症的標誌，通常是由於PTK過度活化或/和過表達引起的，PTP通過對磷酸酪氨酸（pTyr）殘基的去磷酸化，被認為是信號通路和腫瘤抑制基因產物的負調節劑，其作為腫瘤抑制因子突變致癌和致癌蛋白已在多種癌症中被發現。

上海藥物所等在FTO抑制劑研究中取得新進展

靶向DNA甲基化酶或者組蛋白修飾酶的數個新藥獲批用於治療癌症，表觀遺傳學影響基因表達的化學幹預研究已經成為國際上藥物新靶標研究的活躍領域。以m6A修飾為核心內容的表觀轉錄學研究尚處於早期階段。發現高質量化學探針，靶向性幹預m6A修飾，不但可以加速表觀轉錄學基礎研究，同時將推動m6A調控蛋白質的靶標成藥性確證，在生命科學和新藥發現領域同時展現重要科學意義。

全新抗癌靶標！關閉增殖、啟動凋亡與自噬，讓癌細胞「自取滅亡」

鉀離子通道：功能多樣，有望成為抗癌靶標鉀離子通道是一種分布廣泛的離子通道，其功能多樣，因而參與許多生理過程，包括神經遞質分泌、心率調節、平滑肌收縮等。而針對癌細胞的研究也顯示，氯離子通道的亞型，如氯離子通道亞型1（CLIC1）在癌細胞中存在異常的高表達，並且可能與腫瘤的大小、遠處轉移、病理分期及低生存率密切相關。由於這樣的特點，一些專家指出，氯離子通道的表達水平，很可能能夠成為癌症診斷中一個有價值的預後指標。

科學家發現表觀遺傳靶標SIRT6激動劑可抑制肝癌增殖—新聞—科學網

科學家發現表觀遺傳靶標SIRT6激動劑可抑制肝癌增殖表觀遺傳調控是生命穩態維持的重要機制，其中組蛋白乙醯化被發現是和機體生理功能及病理表徵聯繫最為緊密的修飾化之一。SIRT6是組蛋白去乙醯化酶(HDACs)家族中的一個成員，主要對組蛋白H3K9Ac和H3K56Ac進行去乙醯化。SIRT6自其功能開始被揭示起就一直是人類衰老、代謝等生理機制及肥胖、糖尿病、炎症、腫瘤等病理過程研究的「明星」分子。

選擇性組蛋白去乙醯化酶抑制劑在腫瘤免疫治療中的作用及前景

在癌症治療方面，科學家們通常會採用多種方法來減緩腫瘤對患者機體的負擔，比如傳統的化療、手術和放療方法，以及一些腫瘤靶向療法和骨髓移植療法等；近些年來，隨著抗腫瘤免疫療法及抗腫瘤細胞療法（比如CAR-T療法等），尤其是免疫檢查點抑制劑(checkpoint inhibitor)（抗PD-1/PD-L1抗體等）藥物的開發，為癌症患者的治療帶來了新的希望。

北京基因組所揭示去泛素化酶USP33調控線粒體自噬新機制

已有研究表明Parkin蛋白泛素化和去泛素化修飾參與線粒體自噬調控過程，但Parkin蛋白的去泛素化酶及其調控線粒體自噬的分子機制尚不清楚。MPTP誘導的神經腫瘤細胞的凋亡。　　該研究揭示了去泛素化酶USP33在調控線粒體自噬方面的新機制，解析了泛素化和去泛素化動態平衡對線粒體自穩態維持的關鍵作用，相關研究為闡明線粒體自噬發生的分子機制和生物學功能提供了重要依據，為相關神經性疾病的防治提供了新的靶點。

研究發現特異地切割宿主線性泛素鏈的全新去泛素化酶及其功能與機制

其中泛素化及其「逆過程」去泛素化就是重要的調控機制，它們在體內形成動態平衡，並幾乎參與了所有的生命活動。由於這兩個過程與腫瘤、心血管等疾病的免疫與發病機制密切相關，近年來，已成為研究熱點與重要藥物的新靶標。病原菌在與宿主長期的相互「鬥爭」中，會分泌一些具有去泛素化酶活性的「壞蛋分子」，幹擾宿主泛素化過程，降低宿主免疫能力並促進病原菌的「侵襲」。

以去泛素化酶為靶標 新型腫瘤抑制劑研發中

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